Badania kliniczne wykazały, że leki antykoagulacyjne redukują liczbę zdarzeń zatorowych, głownie udarów mózgu, u chorych z niewydolnością serca. Badania te obejmowały jednak chorych z migotaniem przedsionków i z wadami zastawkowymi, dlatego u chorych z rytmem zatokowym mają ograniczoną wartość. Biorąc pod uwagę fakt, że niewydolność serca jest powiązana ze stanem hiperkoagulogicznym oraz że nagłe zgony jak i zgony w przebiegu pogorszenia niewydolności serca mogą wynikać z nierozpoznanych zdarzeń zatorowych, koniecznym jest określenie roli leków antykoagulacyjnych u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. Z dostępnych danych wynika, że warfaryna zmniejsza śmiertelność i chorobowość, chociaż nie oceniano jej skuteczności u chorych z niewydolnością serca pozostających na rytmie zatokowym. ASA prawdopodobnie zmniejsza korzystny efekt ACEI wpływając na zahamowanie prostaglandyn. Również nie oceniano skuteczności klopidogrelu w tej grupie chorych.

 

Ocena warfaryny, ASA i klopidogrelu u chorych z niewydolnością serca pozostających na rytmie zatokowym w zmniejszeniu liczby zdarzeń zatorowych.

Grupę badaną stanowiło 1587 chorych w wieku ≥ 18 lat, z objawową niewydolnością serca w II-IV klasie NYHA w ostatnich 3 mies., z EF ≤ 35%, w zapisie EKG rytm zatokowy, leczeni ACEI (w przypadku nietolerancji hydralazyną i długo działającymi nitratmi lub ARB) oraz BB.

Randomizacja do jednej z trzech grup; do grupy otrzymującej ASA w dawce 162 mg dziennie (n = 523 chorych) lub do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg dziennie (n = 524 chorych), które to grupy randomizowano w próbie podwójnie ślepej lub do grupy otrzymującej warfarynę randomizowanej do próby otwartej z utrzymaniem INR w granicach 2,5-3,0 (n = 540 chorych). Leczenie warfaryną rozpoczynano od dawki 4 mg. W przypadku chorych w wieku ≥ 70 lat i leczonych amiodaronem leczenie rozpoczynano od dawki 3 mg. INR oznaczano raz w tyg. Kontrolne badania maksymalnie co 6 tyg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony; zgon, zawał i udar w okresie obserwacji. W ocenie bezpieczeństwa poważne krwawienia definiowane jako zgon w przebiegu krwawienia, inwalidztwo w przebiegu uszkodzeń neurologicznych, krwawienia wymagające interwencji chirurgicznej lub związane ze spadkiem hemoglobiny ≥ 2 g/dl, lub transfuzja > 1 jednostki krwinek czerwonych.

Drugorzędowy punkt końcowy: poszczególne składowe punktu pierwszorzędowego i hospitalizacje z powodu niewydolności serca.

Średni wiek chorych wyniósł 63 lat, mężczyźni stanowili 85% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 48% chorych, przebyty zawał u 58%, cukrzycę u 34%, przebyty udar u 5%, chorobę naczyń obwodowych u 11%, przewlekła obturacyjna choroba płuc u 8%. Palacze – 17% badanych. Średnia wartość EF – 25%, SBP – 119 mm Hg.

W II klasie NYHA było 44% chorych, w III klasie – 54% i w IV – 2%. Objawowa niewydolność serca trwająca > 2 lat u 70% badanych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił z podobną częstością w grupach. Ryzyko względne (hazard ratio, HR) wystąpienia punktu złożonego w grupie leczonej warfaryną w porównaniu z grupą otrzymująca ASA wyniosło 0,98 (95% CI 0,86-1,12; p = 0,77), w grupie leczonej klopidogrelem vs ASA 1,08 (95% CI 0,83-1,40; p = 0,57) i w grupie leczonej warfaryna vs klopidogrelem 0,89 (95% CI 0,69-1,16; p = 0,39).

Duże krwawienia istotnie statystycznie częściej obserwowano w grupie leczonej warfaryną w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem (5,2 vs 2,1% chorych, p = 0,007), ale nie w porównaniu z ASA (5,2 vs 3,6%, p = 0,22).

Drugorzędowy punkt końcowy: zgon, zawał lub udar stwierdzono u 108(20,7%) chorych w grupie leczonej ASA, u 113(21,6%) w grupie otrzymującej klopidogrel i u 106(19,6%) chorych w grupie leczonej warfaryną. Ryzyko zgonu było podobne w grupach. W grupie leczonej ASA zmarło 94(18,0%) chorych, w grupie klopidogrelu 96(18,3%) i w grupie otrzymującej warfarynę 92(17,0%). Ryzyko względne (HR) dla poszczególnych grup wyniosło; dla grupy warfaryny vs ASA 0,98 (95% CI 0,85-1,13; p = 0,75), dla grupy klopidogrelu vs ASA 1,04 (95% CI 0,78-1,38; p = 0,80) i dla grupy warfaryny vs klopidogrel 0,92 (95% CI 0,69-1,23; p = 0,58). Liczba udarów była mała (po 12 chorych w grupie leczonej ASA i klopidogrelem i u 3 chorych w grupie leczonej warfaryną) to ryzyko względne pomiędzy grupą leczoną warfaryną a ASA lub klopidogrelem było istotne statystycznie (p < 0,01).

Szpitalnie z powodu niewydolności serca leczono 116 chorych w grupie otrzymującej ASA, 97 chorych w grupie leczonej klopidogrelem i 89 chorych w grupie leczonej warfaryną (p = 0,019 warfaryna vs ASA).

Migotanie przedsionków w czasie trwania badania rozpoznano u około 10% chorych w poszczególnych grupach. W czasie badania znaczna cześć chorych zgłaszała dolegliwości gastryczne. Dyspepsje lub dyskomfort w nadbrzuszu zgłaszało 49,9% chorych, biegunkę – 41,2%, nudności lub wymioty – 29,2% i inne objawy ze strony układu pokarmowego 22,5%. Tylko w grupie leczonej ASA chorych rzadziej zgłaszali biegunkę w porównaniu z innymi grupami (35,4 vs 43,9% chorych w grupie klopidogrelu, p = 0,005 i 35,4 vs 44,4% chorych w grupie warfaryny, p = 0,0025).

 

Warfaryna nie jest skuteczniejsza niż ASA lub klopidogrel w redukcji liczby zgonów zawałów lub udarów u chorych z niewydolnością serca z stwierdzanym rytmem zatokowym.