Klopidogrel, tienopirydyna drugiej generacji, selektywnie i odwracalnie blokuje receptor adenozynowy P2Y12, zapobiegając agregacji płytek, który to proces odgrywa istotną rolę w zakrzepicy w stencie i w zdarzeniach niedokrwiennych. Badania kliniczne wskazują, że odpowiedź chorych na klopidogrel jest zmienna osobniczo. Zmienność ta zależna jest od wielu czynników zarówno genetycznych jak i klinicznych. W grupie chorych z niską odpowiedzią na klopidogrel wzrasta ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych (major adverse cardiac events, MACE) jak i zakrzepicy w stencie. Wśród różnych metod oceniających aktywność płytek po zablokowania klopidogrelem zwraca się uwagę na wartość indeksu fosfoproteiny stymulującej rozszerzenie naczyń (vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP). VASP >50% częściej wiąże się z wystąpieniem MACE w obserwacji 6 mies.

 

Cel badania
Ocena strategii opartej na indywidualnym monitorowaniu wskaźnika VASP, z podawaniem dodatkowych dawek nasycających klopidogrelu celem zmniejszenia częstość zakrzepicy w stencie u chorych z niska odpowiedzią na klopidogrel

Grupę badaną stanowiło 429 chorych, kierowanych do PCI z powodu dusznicy bolesnej lub ostrego zespołu wieńcowego, nie wymagający wykonania zabiegu w trybie nagłym.

Z grupy n = 1122 chorych do dalszego badania zakwalifikowano n = 429 chorych u których VASP był ≥ 50%. VASP oceniano ≥ 6 godz., ale < 24 godz. od podania 600 mg klopidogrelu. Chorych z tej grupy randomizowano do grupy kontrolnej (n = 215 chorych) lub do grupy w której dalsze postępowanie zależało od wartości VASP (VASP-guided) (n = 214 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali przed zabiegiem PCI 250 mg ASA i 600 mg klopidogrelu w dawce nasycającej. W grupie w której dalsze postępowanie zależało od wartości VASP, w przypadku utrzymywania się wartości ≥ 50% ponownie podawano 600 mg klopidogrelu po 24 godz. Czynność tą powtarzano trzykrotnie jeżeli w dalszym ciągu wynik VASP był ≥ 50%. Kontrolne badania po 30 dniach od wykonania PCI.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: pewna zakrzepica w stencie według definicji ARC (Academic Resaerch Consortium) w ciągu 30 dni.

Drugorzędowy punkt końcowy: MACE, zgon sercowy, zawał, pilna rewaskularyzacja. Duże i małe krwawienia według kryteriów TIMI w ciągu 30 dni.

Średni wiek chorych wyniósł 66 lat, mężczyźni stanowili 80% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 62% chorych, przebyty zawał u 28%, cukrzycę u 36%, hiperlipidemię u 60%. Palacze – 55% badanych. Średni BMI – 28 kg/m².

Dusznica bolesna u 28% chorych, ostry zespół wieńcowy u 51,5%, niedokrwienie nieme u 20,5%. Średnio implantowano 1,8 stentów u chorego. Inhibitory receptora GP IIb/IIIa włączono u 24% chorych.

Wskaźnik VASP po pierwszej dawce klopidogrelu wyniósł 67%. W grupie w której dalsze postępowanie zależało od wartości VASP, po kolejnej dawce klopidogrelu wskaźnik wyniósł 37%. Pomimo podania 4 dawek klopidogrelu (łącznie 2400 mg) u 8% chorych wskaźnik VASP w dalszym ciągu był ≥ 50%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zakrzepica w stencie stwierdzono u 10(4,7%) chorych w grupie kontrolnej (u 2 chorych ostra zakrzepica w stencie u 8 podostra) i u 1(0,5%) chorego w grupie w której dalsze postępowanie zależało od wartości VASP (p = 0,03). Po pierwszym epizodzie u 2 chorych ponownie obserwowano nawrót zakrzepicy. Połowa chorych z zakrzepica otrzymała blokery receptora GP IIb/IIIa.

Drugorzędowy punkt końcowy: MACE istotnie statystycznie częściej obserwowano w grupie kontrolnej u 19(8,9%) chorych w porównaniu z 1(0,5%) chorym w grupie w której dalsze postępowanie zależało od wartości VASP (p < 0,001), głównie z powodu mniejszej ilości zawałów w grupie dodatkowo leczonej klopidogrelem, który obserwowano u 10(4,8%) vs 1(0,5) chorego odpowiednio w grupach (p = 0,01). Zgon sercowy (4 chorych zmarło w grupie kontrolnej, p = 0,06) i ponowna rewaskularyzacja (5 vs 1 chory, p = 0,06) wystąpiły z podobną częstością w grupach.

Duże krwawienia TIMI obserwowano u 2(0,9%) chorych w każdej z grup, natomiast małe u 4(1,9%) chorych w grupie kontrolnej i u 6(2,8%) chorych w grupie w której dalsze postępowanie zależało od wartości VASP (p = 0,08).

Dodatkowe dawki nasycające klopidogrelu podawane w zależności od stopnia zahamowania płytek, skutkują mniejszym ryzykiem zakrzepicy w stencie i mniejszym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, bez wzrostu ryzyka poważnych krwawień, u chorych z niską odpowiedzią na klopidogrel oceniany wskaźnikiem VASP.