Klopidogrel stosowany w przewlekłej dawce 75 mg dziennie jest w swojej skuteczności porównywalny z dawką tiklopidyny 250 mg dwa razy dziennie w zahamowaniu płytek. Większe dawki klopidogrelu nie były oceniane w badaniach, głównie ze względu na większe ryzyko krwawień. Zmienność osobnicza w stosunku do klopidogrelu powoduje, że chorzy z niską odpowiedzią na leczenie mają większe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Za zjawisko oporności na leczenie klopidogrelem odpowiada kilka mechanizmów. Chociaż wykazano, że prasugrel jest lekiem o szybszym początku działaniu i w większym stopniu powoduje zahamowanie płytek jak również stwierdza się mniejszą oporność na lek, to jednak obserwuje się większą ilość powikłań krwotocznych, w tym zakończonych zgonem, w porównaniu z klopidogrelem.

 

Ocena skuteczności i liczba chorych nie odpowiadającą na leczenie klopidogrelem w podwojonej dawce w porównaniu z obecnie zalecaną u chorych po zabiegach inwazyjnych na naczyniach wieńcowych (percutaneous coronary intervention, PCI).

Grupę badaną stanowiło 153 chorych w wieku ≥ 18 lat, z chorobą wieńcową kierowanych do planowego zabiegu PCI.

Randomizacja po zabiegu PCI do grupy otrzymującej 75 mg klopidogrelu w dawce przewlekłej (n = 95 chorych) lub do grupy otrzymującej 150 mg leku (n = 58 chorych). Po 2 tyg. leczenia w grupie otrzymującej 75 mg leku, u których stwierdzono PRI ≥ 69% (patrz dalej) zwiększano dawkę leku do 150 mg dziennie. Chorzy na 10 do 12 godz. przed zabiegiem PCI otrzymywali klopidogrel w dawce nasycającej 300 lub 600 mg. Przed zabiegiem i po zabiegu wszyscy chorzy otrzymywali ASA. Krew do badań pobierano 10-12 godz. po PCI i po 2. i 4. tyg. leczenia. U chorych reaktywność płytek oceniano określając indeks fosfoproteiny stymulującej rozszerzenie naczyń (vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP) po inkubacji próbki z prostoglandyną E₁ (prostoglandin E₁, PGE₁) i ADP. Indeks reaktywności płytek (platelet reactivity index, PRI) określano jako średnią intensywność fluorescencji (mean fluorescence intensity, MFI) po inkubacji z PGE₁ i ADP według wzoru: PRI = [(MFI_(PGE1) – MFI_(PGE1+ADP)/MFI_(PGE1)] × 100. PRI ≥ 69% świadczy o niskiej odpowiedzi na klopidogrel. Kontrolne badanie kliniczne po 2 i 4 tyg. leczenia.

Średni wiek chorych wyniósł 65 lat, mężczyźni stanowili 82% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 64% chorych, przebyty zawał u 14%, przebyte PCI u 15%, przebyte CABG u 7%, cukrzycę u 24%, hiperlipidemię u 65%,. Palacze – 16% badanych. Średni masa ciała – 84 kg.

Zmiany zlokalizowane w gałęzi przedniej zstępującej u 48% chorych, w gałęzi okalającej u 26% i w prawej tętnicy wieńcowej u 37%. Więcej niż jeden sten metalowy lub pokryty lekiem antyproliferacyjnym implantowano u 41% i 61% chorych.

Średnia wartość PRI przed podaniem klopidogrelu w grupach wynosiła 86%. Średnie obniżenie wartości wskaźnika było istotnie statystycznie większe w grupie otrzymującej 150 mg klopidogrelu i wyniosło po 2 tyg. leczenia 43,9%, w porównaniu z 58,6% w grupie leczonej dawką 75 mg (p < 0,0001). W obu grupach obniżenie wskaźnika było istotne statystycznie w porównaniu do wartości wyjściowych, i uległo obniżeniu o około 49% w grupie leczonej dawka 150 mg klopidogrelu i o 32% w grupie otrzymującej 75 mg leku (p < 0,0001). Niską odpowiedzią na klopidogrel (PRI ≥ 69%) stwierdzono u 8,6 vs 33,7% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,0004).

W grupie otrzymującej 75 mg leku dziennie u 31 chorych stwierdzono niską odpowiedź na klopidogrel (średnia wartość PRI – 76,2%). W grupie tej zwiększenie dawki klopidogrelu do 150 mg dziennie wiązało się ze spadkiem wartości PRI do 61,5% po kolejnych 2 tyg. leczenia. W grupie tej 20 chorych odpowiedziało na leczenie klopidogrelem, podczas gdy 11 w dalszym ciągu wykazywało niską odpowiedź na leczenie.

W czasie 4 tyg. obserwacji u 1 chorego stwierdzono zdarzenie niedokrwienne, a małe krwawienia obserwowano u 11 chorych w grupie leczonej dużą dawką klopidogrelu i u 14 w grupie małej dawki.

Wartość wskaźnika PRI oznaczana po 10-12 godz. od podania klopidogrelu dobrze korelowała z PRI po 2 tyg. leczenia ale tylko w przypadku dawki nasycającej 600 mg. W przypadku PRI > 80, 74-80, 66-74, < 65% po 2 tyg. leczenia klopidogrelem wartość PRI wynosiła odpowiednio 73, 69, 62 i 42%, a licba chorych u których stwierdzono niską odpowiedź na klopidogrel wyniosła 73, 67, 27 i 18%. Obserwacja ta może być pomocna w określeniu chorych którzy wymagają podania większej dawki klopidogrelu w leczeniu przewlekłym.

 

U chorych po zabiegach PCI, klopidogrel w dawce 150 mg prowadzi do większego zhamowania funkcji płytek niż po dawce 75 mg. W grupie chorych z niska odpowiedzią na leczenie, otrzymujących 75 mg klopidogrelu, zwiększenie dawki leku do 150 mg powoduje złamanie oporności u większości chorych.