U chorych z płucnym nadciśnieniem tętniczym (pulmonary arterial hypertension, PAH) w ostatnich 15 latach oceniano trzy główne grupy leków. Prostacykliny, antagoniści receptora endoteliny i inhibitory fosfodiesterazy mają ugruntowaną pozycje w leczeniu PAH zmniejszając objawy chorobowe, poprawiając tolerancję wysiłku i stan hemodynamiczny, w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia. Jednak brak leczenia przyczynowego powoduje, że w dłuższych obserwacjach te efekty słabną. Badania kliniczne, oceniające leczenie skojarzone z docelowym działaniem leków na różne mechanizmy, nie pozwoliły na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Treprostinil – analog prostacykliny z aktywnością farmakologiczną podobną do epoprostenolu – jest lekiem stabilnym, o półokresie trwania wynoszącym 4,6 godziny. Podawany podskórnie lub dożylnie poprawiał wydolność fizyczną i stan hemodynamiczny chorych z PAH. Natomiast podawany podskórnie lub dożylnie powodował ból w miejscu podania i zapalenie żył.

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa treprostenilu w formie inhalacji u chorych z PAH.

Grupę badaną stanowiło 235 chorych w wieku 18–75 lat, z rozpoznanym idiopatycznym, wrodzonym lub towarzyszącym PAH, chorobą tkanki łącznej, AIDS i stosujących leki anorektyczne. Chorzy w III lub IV klasie NYHA niewydolności serca, mogący pokonać 200–450 metrów w teście 6-minutowego chodu (6-minute walk distance, 6-MWD), leczeni bonsentanem w dawce 125 mg dziennie lub sildenafilem w dawce ≥20 mg trzy razy dziennie, przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania.

Randomizacja do grupy leczonej treprostenilem w maksymalnej dawce 54 µg dziennie (n=115) lub do grupy placebo (n=120) łącznie z bonsentanem lub sildenafilem. Kontrolne badanie po 6 i 12 tygodniach stosowania leku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: przebyta odległość w 6-MWD po 12 tygodniach leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: ocena kliniczna chorych po 12 tygodniach leczenia, kwestionariuszowa ocena jakości życia w teście MLWHF (Minnesota Living With Heart Failure).

Średni wiek chorych wynosił 54 lata, 19% badanych stanowili mężczyźni. Idiomatyczne lub wrodzone PAH rozpoznano u 56% chorych, trwające choroby tkanki łącznej u 34%, inne diagnozy u 10%. Średni okres leczenia bonsentanem wynosił 94 tygodnie a sildenafilem 71 tygodni. Średnia przebyta odległość w teście 6-MWD wynosiła 349 metrów.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: średnia różnica pomiędzy grupą stosującą treprostinil a grupą placebo, w przebytej odległości w 6-MWD, wynosiła 20 metrów w 12 tygodniu badania (p=0,0004). W grupie chorych z najgorszym wynikiem w 6-MWD na początku badania (przebyta odległość 204–302 metrów) obserwowano największą poprawę, ze średnią różnicą pomiędzy grupami wynoszącą 49 metrów (p=0,0007). Odległość większą o co najmniej 20 metrów przebyło w grupie leczonej 52% chorych, w porównaniu z 32% chorych w grupie placebo, a dystans większy o 50 metrów przebyło odpowiednio 31% v. 12% chorych.

Drugorzędowy punkt końcowy: pogorszenie stanu zdrowia (zgon lub leczenie szpitalne PAH) obserwowano u 4 chorych w grupie leczonej treprostenilem i u 6 chorych w grupie placebo. W ocenie MLWHF poprawę stwierdzono w panelu oceniającym stan zdrowia (p=0,027) i aktywność fizyczną (p=0,037). W grupie leczonej stężenie NT-proBNP uległo obniżeniu o 57 pg/ml, a w grupie placebo wzrosło o 40 pg/ml (p<0,002).

Głównym objawem ubocznym u chorych stosujących treprostenil był kaszel, który zgłosiło 54% chorych, w porównaniu z 29% chorych w grupie placebo (p<0,05). Również w grupie leczonej chorzy częściej uskarżali się na ból głowy (41% v. 23% chorych, p<0,05) i zaczerwienienie (15% v. <1% chorych, p<0,05). Badanie przerwało 13 chorych w grupie leczonej (w tym 9 chorych dodatkowo leczonych bonsentanem) i 10 chorych w grupie placebo (w tym 8 chorych dodatkowo leczonych bonsentanem).

 

W grupie objawowych chorych z PAH leczonych bonsentanem lub sildenafilem, dodatkowe podawanie treprostenilu w formie inhalacji poprawia wydolność fizyczną i jakość życia. Zastosowane leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez chorych.