Zarówno klopidogrel, jak i prasugrel są prolekami wymagającymi cytochromu P450 do przejścia w aktywne metabolity. Prasugrel wykazuje większe dłużej utrzymujące się zahamowanie czynności płytek w porównaniu do typowych lub wyższych dawek klopidogrelu. Inhibitory pompy protonowej są często stosowane w połączeniu z tienopirydynami w celu zmniejszenia ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego, a strategia ta jest zalecana przez obowiązujące rekomendacje. Ostanie badania sugerują, że leki te mogą zmniejszać efekt przeciwpłytkowy i skuteczność leczenia klopidogrelem poprzez zahamowanie wątrobowego cytochromu P4502C19(CYP2C19), ze zmniejszeniem konwersji klopidogrelu do aktywnych metabolitów. Wpływ inhibitorów pompy protonowej na skuteczność prasugrelu nie był oceniany.

 

Wpływ inhibitorów pompy protonowej na aktywność płytek i wyniki kliniczne w grupie chorych leczonych klopidogrelem i prasugrelem.

Grupę badaną stanowiło 13 809 chorych uczestniczących w badaniu PRINCIPLE-TIMI 44 i TRITON-TIMI 38.

W badaniu analizowano wyniki uzyskane w badaniu PRINCIPLE-TIMI 44 (n=201 chorych) i TRITON-TIMI 38 (n=13 608 chorych). W badaniu PRINCIPLE-TIMI 44 chorych randomizowano do grupy leczonej 60 mg prasugrelu w dawce nasycającej, następnie w dawce 10 mg przewlekle (n=102 chorych) lub do grupy leczonej 600 mg klopidogrelu w dawce nasycającej, a następnie w dawce 150 mg przewlekle (n=99 chorych). W badaniu TRITON-TIMI 38 chorych randomizowano do grupy leczonej 60 mg prasugrelu w dawce nasycającej, a następnie w dawce 10 mg przewlekle (n=6813 chorych) lub do grupy leczonej 300 mg klopidogrelu w dawce nasycającej, a następnie w dawce 75 mg przewlekle (n=6795 chorych). W obu badaniach stosowanie inhibitorów pompy protonowej zależało od decyzji lekarza leczącego. Inhibitory pompy protonowej stosowało n=53 chorych (n=25 chorych leczonych prasugrelem, n=28 leczonych klopidogrelem) w badaniu PRINCIPLE-TIMI 44 i n=4529 chorych (n=2272 chorych leczonych prasugrelem, n=2257 leczonych klopidogrelem) w badaniu TRITON-TIMI 38. W grupie n=4529 chorych pantoprazol stosowało n=1844 chorych, omeprazol n=1675 chorych, esomeprazol n=613 chorych, lanzoprazol n=441 chorych i rabeprazol n=66 chorych.

W badaniu PRINCIPLE-TIMI 44 średnia liczba agregowanych płytek po 2, 6 i 18–24 godz. było podobna w grupach leczonych prasugrelem lub klopidogrelem w porównaniu do grup placebo. Po 15 dniach liczba zahamowanych płytek była mniejsza w grupach leczonych prasugrelem (p=0,01) i klopidogrelem (p=0,06). Po 24 godz. od podania dawki nasycającej prasugrelu nie było chorych nieodpowiadających na leczenie (definiowani jako średnia liczba zahamowanych płytek <20% po stymulacji 20 µM ADP). Natomiast w grupie leczonej klopidogrelem i otrzymującej inhibitory pompy protonowej nie reagowało na leczenie 50,0% chorych w porównaniu do 18,2% w grupie niestosującej inhibitorów pompy protonowej (p=0,009). Po 15 dniach przewlekłego stosowania prasugrelu na leczenie nie reagowało 10,0% chorych w grupie leczonej dodatkowo inhibitorami pompy protonowej (p=0,025), a w grupie leczonej klopidogrelem 50,0 vs 7,9% chorych odpowiednio w grupie leczonej i nieleczonej inhibitorami pompy protonowej (p=0,012).

W badaniu TRITON –TIMI 38 punkt pierwszorzędowy złożony, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał lub udar na zakończenie badania stwierdzono u 10,2% w grupie leczonej prasugrelem i inhibitorami pompy protonowej i u 9,7% chorych w grupie leczonej tylko prasugrelem (HR 1,0; 95% CI 0,84–1,20; p=0,97). W grupie leczonej klopidogrelem i inhibitorami pompy protonowej punkt pierwotny wystąpił u 11,8% chorych w porównaniu do 12,2% chorych leczonych tylko klopidogrelem (HR 0,94; 95% CI 0,80–1,11; p=0,46). Podobnie dodatkowe leczenie inhibitorami pompy protonowej nie powodowało wzrostu ryzyka zawału serca, zakrzepicy w stencie czy zmniejszenia ryzyka poważnych krwawień zarówno w przypadku stosowania prasugrelu lub klopidogrelu. W analizie nie wykazano różnic w liczbie zdarzeń niepożądanych po 3 dniach, 3 i 6 mies. leczenia. Również nie wykazano różnic pomiędzy grupami w ocenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego oraz zawału dla poszczególnych inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, esomeprazolu, lanzoprazolu), jak i antagonistów receptora H2.

Materiał do badań genetycznych uzyskano od 1477 chorych. Obniżoną funkcję allela CYP2C19 stwierdzono u n=372 chorych w grupie leczonej prasugrelem i u n=357 chorych w grupie leczonej klopidogrelem. W grupie chorych leczonych prasugrelem i stosujących inhibitory pompy protonowej i u których stwierdzono obniżoną funkcję allelu CYP2C19, punkt pierwszorzędowy wystąpił u 7,4% chorych oraz u 9,9% chorych w grupie niestosującej inhibitorów pompy protonowej (HR 0,81; 95% CI 0,35–1,85). U chorych z prawidłowym nosicielstwem genu (wilde-type) odpowiednio u 9,1 vs 10,2% chorych (HR 0,89; 95% CI 0,57–1,39). W grupie chorych leczonej klopidogrelem i stosującej inhibitory pompy protonowej i u których stwierdzono obniżoną funkcję allelu CYP2C19, punkt pierwszorzędowy wystąpił u 10,2 vs 13,0% chorych (HR 0,76; 95% CI 0,39–1,48). U chorych z prawidłowym nosicielstwem genu odpowiednio u 7,2 vs 8,4% chorych (HR 0,90; 95% CI 0,55–1,48).

 

Na podstawie uzyskanych badań nie ma przeciwwskazań do stosowania inhibitorów pompy protonowej w przypadkach klinicznie uzasadnionych u chorych leczonych prasugrelem lub klopidogrelem.