Zmienność osobniczą w odpowiedzi na leczenie klopidogrelem jest znaczna pomiędzy chorymi i u chorych z chorobą wieńcową z mniejszym stopniem zahamowania płytek w odpowiedzi na klopidogrel wzrasta ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Klopidogrel jest pro lekiem i ulega biotransformacji do aktywnego metabolitu w wyniku oksydacji przez enzymy cytochromu P-450 (cytochrome P-450, CYP). Geny kodujące enzymy cytochromu są polimorficzne i na podstawie posiadanych danych wiadomo, że niektóre allele odpowiadają za postać enzymów o obnizonej funkcji. Obecność takich form enzymów przekłada się na zmniejszony efekt konwersji klopidogrelu do aktywnego metabolitu, ze zmniejszeniem stopnia zahamowania płytek.

 

Znaczenie nosicielstwa alleli odpowiedzialnych za zmniejszoną farmakokinetyczną i farmakodynamiczną odpowiedź na klopidogrel w porównaniu z chorymi bez nosicielstwa na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Grupę badaną stanowiło 1477 chorych z ostrym zespołem wieńcowym kierowanych do PCI leczonych klopidogrelem.

Randomizacja chorych do grupy leczonej prasugrelem lub do grupy leczonej klopidogrelem. Klopidogrel był podawany w dawce nasycającej 300 mg, w okresie pomiędzy randomizacją lub po godzinie po wykonaniu PCI. Następnie klopidogrel (75 mg) podawano przewlekle. Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce 75–162 mg. Badanie kontrolne przeprowadzano po 30 i 90 dniach, a następnie co 3 mies. przez 6–15 mies.

Oceniono 54 allele większości znanych wariantów klinicznie ważnych enzymów CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5, CYP3A4 i CYP1CA2. Allele CYP3A4 nie były polimorficzne z tego powodu nie analizowano tej grupy w dalszej części pracy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał, udar do zakończenia obserwacji.

Drugorzędowy punkt końcowy: zakrzepica w stencie według ARC (Academic Research Consorcium), w ocenie bezpieczeństwa leczenia – krwawienia według TIMI.

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 70% badanych. U 71% chorych rozpoznano ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST, a u 29% zawał serca z uniesieniem odcinka ST.

 

U 395 chorych co najmniej jeden allel CYP2C19 był związany z enzymem o obniżonej funkcji. W grupie tej punkt pierwszorzędowy obserwowano istotnie statystycznie częściej niż w grupie chorych bez nosicielstwa u 12,1 vs 8,0% chorych (HR 1,53; 95% CI 1,07-2,19; p = 0,01). Poszczególne składowe punktu pierwotnego obserwowano istotnie częściej w grupie chorych z nosicielstwem nieprawidłowych wariantów alleli CYP2C19. Zmarło 2,0 vs 4,0% chorych, zawał stwierdzono u 10,1 vs 7,5% chorych, a udar rozpoznano u 0,88 vs 0,24%. Również zakrzepice w stencie stwierdzono istotnie statystycznie częściej bo u 2,6 vs 0,8% chorych w grupie bez nosicielstwa nieprawidłowych wariantów CYP2C19 (HR 3,09; 95% CI 1,19-8,0; p = 0,02).

U 95% chorych z grupy ze stwierdzonym co najmniej jednym allelem związany z enzymem o obniżonej funkcji miało wersję allelu *2. Nosiciele CYP2C19*2 mieli wysoką częstość zdarzeń niepożądanych (HR 3,09; 95% CI 1,19-8,0; p = 0,02) i zakrzepicy w stencie (HR 3,09; 95% CI 1,19-8,0; p = 0,02).

Natomiast w podgrupach chorych z innymi genotypami (CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5, CYP1CA2) nie wykazano związku z zdarzeniami sercowo naczyniowymi i poważnymi krwawieniami.

 

W grupie chorych leczonych klopidogrelem, nosiciele wariantów alleli CYP2C19 o obniżonej funkcji mają istotnie statystycznie wyższa częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do chorych bez nosicielstwa.