Cukrzyca typu 2 i przewlekła niewydolność nerek są chorobami często współistniejącymi i każda z nich niezależnie zwiększa ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek (end stage renal disease, ESRD). Intensywne leczenie typowych czynników ryzyka jak nadciśnienie tętnicze i zaburzenia lipidowe zmniejsza ryzyko niepożądanych zdarzeń i powikłań sercowo-naczyniowych i spowalnia progresje choroby nerek. Anemia jest również uważana za czynnik ryzyka, gdyż badania obserwacyjne wskazują na związek pomiędzy niskim stężeniem hemoglobiny, a wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych. U chorych z ciężka anemią kierowanych do dializ stosowanie czynników stymulujących erytropoezę (erythropoiesis-stimulating agents, ESA) redukowało liczbę przetoczeń krwi i poprawiało jakość życia. Wyniki te ekstrapolowane na inne populacje chorych spowodowały dość szerokie stosowanie ESA. Brak jest jednak danych uzyskanych z badan randomizowanych oceniających korzyść z stosowania ESA u chorych z cukrzyca typu 2 i przewlekłą niewydolnością nerek nie wymagających leczenia nerkozastępczego.

 

Ocena darbepoetyny alfa stosowanej u chorych z cukrzyca typu 2 i przewlekłą niewydolnością nerek oraz anemią.

Grupę badaną stanowiło 4038 chorych, z cukrzycą typu 2 i przewlekłą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny liczony ze wzoru MDRD od 20 do 60 ml/min/1,73 m²) i niedokrwistość (stężenie hemoglobiny ≤ 11 g/dl) z wysyceniem transferryny ≥ 15%.

Randomizacja do grupy otrzymującej darbepoetynę alfa (n = 2012 chorych) lub do grupy placebo (n = 2026 chorych). W grupie leczonej darbepoetynę podawano celem utrzymania stężenia hemoglobiny w granicach 13 g/dl. W grupie placebo lek podawano w przypadku spadku stężenia hemoglobiny poniżej 9 g/dl i przerywano podawanie w przypadku stężenia > 9 g/dl. W początkowym okresie badania pomiar stężenia hemoglobiny i ocena kliniczna co 2 tyg., a następnie co miesiąc. Wysycenie transferryny i stężenie ferrytyny oznaczano co kwartał. Inne badania laboratoryjne z badaniem moczu co 24 tyg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony: zgony i zdarzenia sercowo-naczyniowe (zawał, niewydolność serca, udar lub leczenie szpitalne powodu niedokrwienia serca) oraz zgony i ESRD.

Drugorzędowy punkt końcowy: poszczególne składowe punktu złożonego, ocena klirensu kreatyniny, oraz kwestionariuszowa ocena jakości życia.

Średni wiek chorych wyniósł 68 lat, mężczyźni stanowili 43% badanych. Dusznicę bolesną stwierdzono u 44%, przebyty zawał u 18,5%, niewydolność serca u 33%, migotanie przedsionków u 10,5%, incydenty mózgowe u 11%, chorobę naczyń obwodowych u 21%. Palacze – 5% badanych. Średni BMI – 30,3 kg/m², średnia wartość BP – 136/71 mm Hg. Średni klirensu kreatyniny – 34 ml/min/1,73 m2, stosunek białka do kreatyniny w moczu 0,4 mg/dl, średnie stężenie hemoglobiny 10,4 g/dl.

Po 3 mies. leczenia stężenie hemoglobiny w grupie leczonej było istotnie statystycznie wyższe i różnica pomiędzy grupami utrzymywała się do zakończenia badania (p < 0,001). Średnia wartość hemoglobiny w grupie leczonej wyniosła 12,5 g/dl, w grupie placebo 10,6 mg/dl. W grupie placebo co najmniej jedną dawkę darbepoetyny otrzymało 46% chorych. Średnia miesięczna dawka leku w grupie leczonej wyniosła 176 µg i 0 µg w grupie placebo. Liczba chorych otrzymujących żelazo była podobna w grupach (około 67% chorych) chociaż w grupie placebo więcej chorych otrzymało żelazo dożylnie. Czerwone krwinki krwi przetoczono u 297(14,8%) chorych w grupie leczonej i u 496(24,5%) chorych w grupie placebo (p < 0,001).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 632(31,4%) chorych w grupie otrzymującej darbepoetynę i u 602(29,7%) chorych w grupie placebo (HR 1,05; 95% CI 0,94-1,17; p = 0,41)poszczególne składowe punktu złożonego wystąpiły z podobna częstością w grupach z wyjątkiem udaru mózgu. Zmarło 20,5 vs 19,5% chorych w odpowiednio w grupie leczonej vs placebo (p = 0,48), zawał serca obserwowano u 6,2 vs 6,4% chorych (p = 0,73), niewydolność serca u 10,2 vs 11,3% chorych (p = 0,24) i niedokrwienie mięśnia sercowego u 2,0 vs 2,4% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,40). Natomiast udar mózgu stwierdzono u 5,0% chorych leczonych darbepoetyną i u 2,6% chorych w grupie placebo (HR 1,92; 95% CI 1,38-2,68; p < 0,001).

ESRD rozpoznano u 16,8% chorych leczonych darbepoetynę i u 16,3% chorych w grupie placebo (p = 0,83), tym samym punkt złożony zgon i końcowa niewydolność nerek wystąpiła u porównywalnej liczby chorych w grupach.

Drugorzędowy punkt końcowy: w grupie leczonej darbepoetynę istotnie statystycznie mniej wykonano rewaskularyzacji u 4,2% chorych, a w grupie placebo u 5,8% chorych (HR 0,71; 95% CI 0,54-0,94; p = 0,02).

W ocenia jakości życia, obserwowano poprawę w zmniejszeniu uczucia zmęczenia, ocenianym kwestionariuszem FACT-Fatique (functional assessment of cancer therapy – fatique). W grupie leczonej darbepoetyną wzrost o 4,2 punktu w grupie placebo wzrost o 2,8 punktu (p < 0,001). Wzrost o co najmniej 3 punkty (poprawa kliniczna) stwierdzono u 54,7% chorych w grupie leczonej i u 49,5% chorych w grupie placebo (p = 0,002). Natomiast w ocenie poczucia siły i wydolności fizyczne, ocenianej kwestionariuszem SF-36 (short form general health servey) nie wykazano różnic pomiędzy grupami.

Wartości ciśnienia tętniczego były porównywalne pomiędzy grupami. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 24,4% chorych w grupie leczonej i u 22,0% chorych w grupie placebo (p = 0,07). Zatorowość żylną rozpoznano u 2,0 vs 1,1% chorych (p =- 0,02), a zatorowość tętniczą u 8,9 vs 7,1% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,04).

 

U chorych z cukrzycą typu 2, przewlekła niewydolnością nerek i umiarkowana niedokrwistością, którzy nie kwalifikują się do leczenia dializami, podawanie darbepoetyny nie zmniejsza ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i jest związane ze wzrostem ryzyka udaru mózgu.