Trombina, kluczowy regulator tworzenia skrzepu, aktywuje płytki poprzez receptor PAR-1 (protease-activated receptor – 1, PAR-1) prowadząc do ich agregacji i zwiększenia ilości włóknika w skrzepie. Blokada tego receptora może być wykorzystana w leczeniu ostrych zespołów niedokrwiennych jak i w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych. SCH 530348 jest analogiem himbacyny, naturalnego związku otrzymywanego z kory rododendronu australijskiego. Związek ten jest antagonistą receptora płytkowego PAR-1, nie wpływa na tworzenie się fibryny w procesie koagulacji, jak i nie zmieniający funkcji innych receptorów płytkowych. Podany doustnie jest dobrze wchłaniany, wykazuje wysoką bioaktywność z półokresem trwania 126-269 godz., wydalany jest z organizmu z żółcią. W badaniach na zdrowych ochotnikach w dawce 20-40 mg powoduje po godzinie zahamowanie więcej niż 90% płytek. Czas krwawienia lub tworzenia się skrzepu nie wzrastał istotnie oceniany w badaniach przedklinicznych.

 

Ocena bezpieczeństwa i tolerancji SCH 530348 stosowanego u chorych kierowanych do planowego zabiegu inwazyjnego na naczyniach wieńcowych (percutaneous coronary intervention, PCI).

Grupę badaną stanowiło 573 chorych w wieku ≥ 45 lat, z objawami choroby wieńcowej, kierowanych do planowego zabiegu PCI.

Randomizowano n = 1030 chorych do grupy otrzymującej 10, 20 lub 40 mg leku, lub do grupy placebo. W czasie badania po przejściu przez zmianę prowadnikiem chorych randomizowano do poszczególnych grup. Po wykonaniu badania angiograficznego chorych kwalifikowano do zabiegu inwazyjnego n = 573 chorych (grupa pierwotna), a do leczenia zachowawczego (n = 381 chorych) lub kardiochirurgicznego (n = 76 chorych) skierowano łącznie n = 457 chorych (grupa wtórna). W grupie pierwotnej lek w dawce nasycającej 10 mg otrzymywało n = 129 chorych, w dawce 20 mg n = 120 chorych i w dawce 40 mg n = 173 chorych, w grupie placebo było n = 151 chorych. Po zabiegu lek stosowano przez okres 60 dni w dawce 0,5 mg u n = 127 chorych, w dawce 1,0 mg u n = 139 chorych i w dawce 2,5 mg u n = 130 chorych. W dniu zabiegu wszyscy chorzy otrzymywali ASA doustnie lub dożylnie, lek antykoagulacyjny (UFH, heparynę drobnocząsteczkową lub biwalirudynę) oraz klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg. Krwawienia duże (krwawienia domózgowe lub kliniczne objawy niedokrwistości ze spadkiem hemoglobiny > 50 g/l, lub hematokrytu >15%), małe (objawy niedokrwistości ze spadkiem hemoglobiny 30-50 g/l, lub hematokrytu 9-15%) według TIMI, oraz krwawienia non-TIMI definiowane jako objawy niedokrwistości ze spadkiem hemoglobiny < 30 g/l, lub hematokrytu < 9%. Kontrolne badania po 30 i 60 dniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże i małe krwawienia w klasyfikacji TIMI i non-TIMI w grupie w której wykonano PCI w okresie 60 dni.

Drugorzędowy punkt końcowy: zdarzenia kliniczne; zgon, zawał i udar w okresie 60 dni po PCI, stopień zahamowania płytek po indukcji TRAP (thrombin receptor agonist peptide).

Średni wiek chorych wyniósł 62 lata, mężczyźni stanowili 72% badanych. Przebyty zawał stwierdzono u 34%, przebyte PCI u 41%, cukrzycę u 33%. Średni BMI – 30,5 kg/m².

W grupie w której wykonano zabieg inwazyjny ASA otrzymało 99% badanych, klopidogrel 97%, heparynę 42% i biwalirudynę 48%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże lub małe krwawienia według TIMI stwierdzono u 5 chorych w grupie placebo i u 12 chorych w grupach otrzymujących SCH 530348 (OR 0,855; 95% CI 0,296-2,467). W grupie chorych w której podawano dawkę nasycającą 10 mg leku krwawienia duże lub małe wystąpiły u 2 chorych, w grupie otrzymującej 20 mg u 3 chorych i w grupie otrzymującej 40 mg u 7 chorych. Krwawienia małe, lokalne związane głównie z miejscem wkłucia. Krwawienia non-TIMI stwierdzono u 48(32%) chorych w grupie placebo i u 169(40%) chorych w grupach otrzymujących SCH 530348.

W grupie chorych niezakwalifikowanych do PCI (leczenie zachowawcze) okresie 60 dni nie stwierdzono krwawień u chorych w grupie placebo, natomiast w grupach otrzymujących SCH 530348 u 3 chorych obserwowano małe krwawienia. W podgrupie chorych skierowanych do leczenia kardiochirurgicznego, duże i małe krwawienia obserwowano u 19(79%) chorych w grupie placebo i u 47(90%) chorych w grupach leczonych SCH 530348. Krew otrzymało 11(46%) vs 31(61%) chorych odpowiednio w grupach.

Drugorzędowy punkt końcowy: zdarzenia kliniczne obserwowano u 13(9%) chorych w grupie placebo i u 24(6%) w grupach leczonych SCH 530348 (OR 0,67; 95% CI 0,33-1,34). Liczba zgonów i udarów była porównywalna w grupach, natomiast mniej było zawałów w grupie leczonej SCH 530348 (7% vs 4% chorych).

Zahamowanie ≥ 80% płytek po stymulacji TRAP w grupie otrzymującej najmniejszą dawkę leku obserwowano u 20% chorych po 90 min i u połowy chorych po 120 min. W grupie największej dawki po 30 min około 30% chorych wykazywało zahamowanie ≥ 80% płytek, a po 2 godz. – 96%.

Badanie przerwało 6(6%) chorych w grupie placebo i 24(6%) w grupie leczonej SCH 530348 głównie z powodu krwawień non-TIMI i objawów ze strony układu pokarmowego.

Doustnie stosowany SCH 530348 był dobrze tolerowany przez chorych i nie obserwowano wzrostu liczby krwawień w czasie leczenia łącznie z ASA i klopidogrelem.