ASA, BB, ACEI i statyny redukują ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Jak wykazano w metaanalizach badań randomizowanych kombinacja tych leków potencjalnie może redukować nawrót zdarzeń naczyniowych u chorych z chorobami sercowo-naczyniowymi nawet do 75%. Tabelką wieloskładnikową (polypill, polycap) zawierającą kombinacje leków obniżających ciśnienie tętnicze (ramipril, atenolol, hydrochlorotiazyd), simwastatynę i aspirynę można prawdopodobnie zredukować ryzyko udaru i zawału serca. Przed rozpoczęciem badania pytania przed którymi stanęli badacze to: czy tabletka zwierająca kilka leków będzie równie skuteczna jak każdy lek osobno?, w jakim stopniu zostanie obniżone ciśnienie tętnicze i LDL u ludzi bez czynników ryzyka? Jak będzie tolerowana tabletka pięcioskładnikowa?, czy wystąpią interakcje pomiędzy lekami? i czy ASA wpłynie na obniżenie ciśnienia tętniczego uzyskane po leczeniu ramiprilem, atenololem i hydrochlorotiazydem. Badanie TIPS miało odpowiedzieć na te pytania.

 

Ocena zmniejszenia ryzyka udaru i chorób serca w wyniku stosowania  tabletki wieloskładnikowej.

Grupę badaną stanowiło 2053 chorych w wieku pomiędzy 45 a 80 lat, bez uprzednio stwierdzanych chorób sercowo-naczyniowych, z jednym czynnikiem ryzyka: cukrzyca typu 2, SBP > 140 mm Hg lub DBP > 90 mm Hg (lecz BP < 160/100 mm Hg), palenie tytoniu w okresie ostatnich 5 lat, zwiększony wskaźnik talia/biodra (> 0,85 u kobiet i >0,9 u mężczyzn) i nieprawidłowe stężenie lipidów(LDL > 3,1 mmol/l i HDL < 1,04 mmol/l).

Randomizacja do grupy kleczonej tylko ASA (n = 205 chorych), do grupy leczonej tylko tiazydem (n = 205 chorych), do grupy leczonej tiazydem i ramiprilem (n = 209 chorych), do grupy leczonej tiazydem i atenololem (n = 207 chorych), do grupy leczonej ramiprilem i atenololem (n = 205 chorych), do grupy leczonej tiazydem, ramiprilem i atenololem (n = 204 chorych), do grupy leczonej tiazydem,  ramiprilem, atenololem i ASA (n = 204 chorych), do grupy leczonej tylko statyną (n = 202 chorych) i do grupy leczonej tabletką wieloskładnikową (n = 412 chorych). Poszczególne leki stosowano w następującyh dawkach: tiazyd – 12,5 mg, ramipril – 5mg, atenolol – 50 mg, simwastatyna – 20 mg i ASA – 100 mg dziennie. Ramipril przez pierwsze 7 dni podawano w dawce 2,5 mg. Kontrolne badanie po 10 dniach i po 4, 8, 12 i 16 tyg. Leczenie przerywano po 12 tyg., a wyniki oceniano po 16 tyg. leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: stężenie LDL, wartość ciśnienia tętniczego, czynność serca i ocena wydalania 11-dehydrotromboksanu B2 jako wskaźnika działania przeciwpłytkowego. Ocena bezpieczeństwa leczenia.

Średni wiek chorych wyniósł 54 lat, mężczyźni stanowili 56% badanych. Cukrzycę stwierdzono u 34%. Palacze – 13,5% badanych. Średni BMI – 26,3 kg/m², średnia wartość BP – 134/85 mm Hg, HR – 80 bpm. Stężenie cholesterolu – 4,7 mmol/l, LDL – 3.0 mmol/l, HDL – 1,1 mmol/l, TG – 1,9 mmol/l.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: SBP w grupie otrzymującej tylko tiazyd w porównaniu z grupami bez leku moczopędnego (grupy otrzymujące tylko ASA lub simwastatynę) uległo obniżeniu o 2,2 mm Hg (p = 0,008) a DBP o 1,3 mm Hg (p = 0,017). W grupie otrzymującej dwa leki obniżające ciśnienie tętnicze SBP i DBP uległo obniżeniu o 4,7 mm Hg (p = 0,001) i 3,6 mm Hg (p < 0,001), a trzy leki przeciwnadciśnieniowe o 6,9 mm Hg (p = 0,0001) i o 5,0 mm Hg (p < 0,0001). W grupie otrzymującej trzy leki obniżające ciśnienie tętnicze, w porównaniu z grupami dodatkowo otrzymującymi ASA obniżenie BP było podobne w grupach. W grupie otrzymującej trzy leki obniżające ciśnienie tętnicze z ASA obniżenie BP wyniosło 6,1/4,2 mm Hg, w grupie bez ASA 6,6/4,8 mm Hg i dla w grupie polycap – 7,4/5,6 mm Hg (p < 0,0001 dla non-inferiority).

Nie obserwowano zmian w stężeniu lipidów w grupach nie otrzymujących simwastatyny. W grupie otrzymującej simwastatynę obniżenie stężenia LDL wyniosło 0,83 mmol/l, w porównaniu z 0,7 mmol/l w grupie otrzymującej tabletkę wieloskładnikową (różnica o 0,13 mmol/l, p = 0,041). Różnice w obniżeniu cholesterolu były porównywalne w grupach (p = 0,097), natomiast obniżenie TG było istotnie statystycznie większe w grupie otrzymującej tylko simwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą tabletkę wieloskładnikową (różnica 0,2 mmol/l, p = 0,02). Nie obserwowano wpływu simwastatyny na stężenie HDL.

W grupie otrzymującej polycap średnie obniżenie częstości rytmu serca wyniosło 7 bpm i było porównywane z innymi grupami w których stosowano atenolol.

Zmniejszenie stężenia 11-dehydrotromboksanu B2 było podobne w grupach otrzymujących ASA, chociaż redukcja była mniejsza w grupie otrzymującej polycap w porównaniu do pozostałych grup (p = 0,57).

Liczba chorych którzy przerwali leczenie była podobna w grupach, łącznie 303(14,8%) chorych. Główną przyczyną przerwania badania przez chorych była odmowa dalszego leczenia, natomiast z powodu objawów ubocznych po lekach leczenie przerwało 3,8% chorych. Również liczba chorych u których stwierdzono wzrost stężenia kreatyniny (> 50%), potasu (> 5,5 mmol/l) i markerów uszkodzenia wątroby (podwojenie stężenia GGTP) była podobna w grupach.

Opierając się na metodyce metaanalizy Wald`a i Lawa`a badacze badania TIPS wykazali, że leczenie simwastatyną w dawce 20 mg dziennie (przez co najmniej okres 2,5 lat) zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych o 27%, a udaru o 8%, trzech leków hipotensyjnych stosowanych w połowie standardowej dawki o 24 i 33%, oraz ASA o 32 i 16%. Stosując polycap należy się spodziewać zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych o 62% i udaru mózgu o 48%.

Tabletki wieloskładnikowe mogą być stosowane celem zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.