Antagoniści receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) obniżają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u chorych y cukrzycą typu 2. Fibraty antagoniści PPAR-α stosowane u chorych z cukrzycą typu 2 poprawiają profil lipidowy. Pioglitazon i rosiglitazon, antagoniści PPAR-γ zaaprobowane do leczenia cukrzycy typu 2, zmniejszają ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie pioglitazonem i rosiglitazonem wiąże się z retencją płynów, wzrostem masy ciała i u części chorych pogorszeniem niewydolności serca. Lek wpływający zarówno na PPAR-α jak i PPAR-γ mógłby być korzystny u chorych z cukrzycą typu 2, jednak dotychczasowe badania z lekami będącymi zarówno antagonistą PPAR-α i PPAR-γ były wcześnie przerywane głównie ze względu na stwierdzane objawy uboczne. Aleglitazar jest nowym lekiem o zrównoważonym wpływie na PPAR-α i PPAR-γ, z niewielkimi wpływem an retencje płynów. We wstępnych badaniach aleglitazar wykazuje korzystny wpływ na kontrolę glikemii, insulinooporność i dyslipidemię.

 

Ocena skuteczności aleglitazaru w kontrolowaniu glikemii i profilu lipidów z oceną bezpieczeństwa i tolerancji u chorych z cukrzycą typu 2.

Grupę badaną stanowiło 332 chorych w wieku pomiędzy 18 a 75 lat, z rozpoznana cukrzyca typu 2, nieleczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub poprzednio leczeni maksymalnie dwoma lekami, z hemoglobina glikowaną pomiędzy 7 a 10%, ze stężeniem glukozy na czczo pomiędzy 7,0 a 13,0 mmol/l. Do badania nie włączano chorych z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.

Randomizacja do grupy placebo (n = 55 chorych), do grupy leczonej aleglitazarem w dawce 50 µg (n = 55 chorych), 150 µg (n = 55 chorych), 300 µg (n = 55 chorych), 600 µg (n = 55 chorych) raz dziennie lub do grupy w próbie otwartej leczonej pioglitazonem (n = 57 chorych). Kontrolne badania po 2, 4, 8, 12 i 16 tyg. leczenia. Badanie EKG wyjściowo i po 4, 8 i 16 tyg., badanie echokardiograficzne wyjściowo i po zakończeniu leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: całkowita zmiana w stężeniu hemoglobiny glikowanej.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany stężenia glukozy na czczo i profilu lipidów.

Średni wiek chorych wyniósł 56 lat, mężczyźni stanowili 57% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 59% chorych, niewydolność serca u 4,5%. Palacze – 15% badanych. Średni BMI – 30 kg/m², średnia wartość BP – 130/78 mm Hg. Średnie stężenie HbA_1C – 8,0%, LDL – 3,33 mmol/l, HDL – 1,19 mmol/l, TG – 1,8 mmol/l.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: po 16 tyg. leczenia stężenie HbA_1C uległo istotnemu statystycznie obniżeniu w grupie leczonej aleglitazarem w dawce 50 µg (p = 0,048), 150 µg (p < 0,0001), 300 µg (p < 0,0001) i 600 µg (p < 0,0001) oraz w grupie leczonej pioglitazonem (p < 0,0001) w porównaniu do grupy placebo.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany stężenia glukozy na czczo były podobne do obserwowanych zmian stężenia HbA_1C. Stabilizację poziomu HbA_1C obserwowano po 8 tyg. leczenia zarówno w grupach otrzymujących aleglitazar jak i w grupie leczonej pioglitazonem. Aleglitazar w dawce 150 µg był porównywalny z pioglitazaonem w skuteczności leczenia, i osiągnięte stężenia HbA1C i glukozy na czczo były porównywalne pomiędzy grupami.

W grupach leczonych aleglitazarem stwierdzono istotne statystycznie obniżenie stężenia TG (p < 0,001 dla zmian procentowych) i wzrost HDL (p < 0,05 dla zmian procentowych) w porównaniu do grupy placebo. W grupach otrzymujących co najmniej 150 µg leku obserwowano obniżenie stężenia LDL (p < 0,05 dla zmian procentowych). Maksymalny efekt obserwowano już po 8 tyg. leczenia w przypadku HDL, a po 4 tyg. w odniesieniu do LDL, TG i cholesterolu. Podobnie, dawka 150 µg aleglitazaru była porównywalna z dawka 45 mg pioglitazonu w skuteczności w modyfikowaniu profilu lipidów.

Aleglitazar był dobrze tolerowany przez chorych i objawy uboczne obserwowano u podobnej liczby chorych w porównaniu z grupą placebo jak i leczona pioglitazonem. Większość objawów nie była związana z leczeniem. Obserwowano wzrost masy cała zależny od stosowanej dawki, ale w grupie otrzymującej dawkę 150 µg aleglitazaru wzrost ten był mniejszy niż w grupie leczonej 45 mg pioglitazonu (0,52 vs 1,06 kg). Również stwierdzono zależny od dawki spadek stężenia hemoglobiny i wzrost stężenia kreatyniny, ze spadkiem GFR w porównaniu do grupy placebo.

 

Korzyści i bezpieczeństwo wynikające z leczenia aleglitazarem z uzyskaniem dobrych wyników klinicznych w obserwacji krótkoterminowej są zapowiedzią dobrych wyników klinicznych w dalszych badaniach nad lekiem.