Endotelina, peptyd o właściwościach wazokonstrykcyjnych, mitogennych i prozakrzepowych, odgrywa główną rolę w patomechanizmie nadciśnienia płucnego (pulmonary arterial hypertension, PAH). Aktywacja receptora endotelinowego ET_A zlokalizowanego w mięśniach gładkich i kardiomiocytach oraz ET_B receptora zlokalizowanego w komórkach endotelium i mięśniach gładkich powoduje wazokonstrykcję, proliferację i przerost komórek mięśni gładkich. Sitaksentan jest nowym lekiem blokującym selektywnie receptora ET_A. Lek ten cechuje wysoka biodostępność po podaniu doustnym (> 90%) i długi czas działania (półokres około 10 godz.). We wcześniejszym badaniu wykazano, że optymalną dawką leku jest 100 mg, ale nie porównywano jego efektów terapeutycznych z grupą kontrolną.

Cel badania
Porównanie skuteczności różnych dawek sitaksentanu z placebo i z bonsentanem, lekiem zaakceptowanym do leczenia PAH.

Grupę badaną stanowiło 245 objawowych chorych, pomimo przeprowadzonego pełnego leczenia farmakologicznego, między 12. a 78. rokiem życia z rozpoznanym PAH w II-IV okresie wg WHO, ze średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej ≥ 25 mm Hg w spoczynku, ciśnieniem zaklinowania lub końcoworozkurczowym w LV ≤ 15 mm Hg i z oporem naczyniowym płucny ≥ 3 j. Wooda, dystans przejścia w teście 6-minutowym ≥ 150 m i ≤ 450 m.

Randomizacja do grupy placebo (n = 62 chorych), grupy otrzymującej 50 mg sitaksentanu dziennie (n = 62 chorych), 100 mg sitaksentanu dziennie (n = 61 chorych) lub do grupy otrzymującej 62,5 mg bosentanu 2 razy dziennie przez 4 tyg., a następnie 125 mg 2 razy dziennie przez 18 tyg., w ramach próby otwartej (refundacja leku) (n = 60 chorych). Kontrolne badania po 6, 12 i 18 tyg. Obserwację przeprowadzono w 6.,12. i 18. tyg. badania.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w teście 6-minutowego marszu (6 minutes walking test, 6MWT) po 18 tyg. leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w klasie funkcjonalnej wg WHO, czas do klinicznego pogorszenia, zmiana w skali duszności Borga.

Średni wiek chorych wyniósł 54 lata, mężczyźni stanowili 22% badanych. PAH idiopatyczne stwierdzono u 59% chorych, w przebiegu chorób tkanki łącznej u 30%, wady wrodzone u 11%. W klasie funkcjonalnej II – 37% chorych, III – 59% chorych, IV – 4%. Średni dystans w 6MWT – 337 m. Średnia wartość ciśnienia w tętnicy płucnej – 48 mm Hg. Średnia wartość CI – 2,4 l/min/m² Średnia wartość oporu płucnego – 11j Wooda.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: na zakończenie leczenia obserwowano wzrost dystansu w 6MWT zależny od dawki leku. Poprawa w grupie dawki 100 mg sitaksentanu była porównywalna z leczeniem bosentanem. W grupie placebo obserwowano pogorszenie i zmniejszenie dystansu o 6,5 m. Średnio poprawa w przebytej odległości w 6MWT wyniosła w grupie otrzymującej 50 mg sitaksentanu 17,8 m (p = 0,05 vs placebo), w grupie otrzymującej 100 mg sitaksentanu 24,9 m (p = 0,03 vs placebo), w grupie bosentanu – 23 m (p = 0,05 vs placebo).

Drugorzędowy punkt końcowy: tylko w grupie otrzymującej 100 mg sitaksentanu obserwowano poprawę w klasie czynnościowej po 18 tyg. leczenia, w porównaniu z oceną wyjściową (p = 0,04). Pogorszenie stanu klinicznego obserwowano u 10 chorych z grupy placebo, u 6 chorych z grupy leczonej sitaksentanem w dawce 50 mg, u 4 chorych z grupy leczonej sitaksentanem w dawce 100 mg i u 9 chorych z grupy przyjmującej bosentan (p = 0,173). Nie obserwowano poprawy w skali duszności Borga.

Objawy uboczne wystąpiły z jednakową częstością u chorych we wszystkich grupach (obrzęki, bóle głowy, wymioty, zmęczenie, katar, nudności). W grupie leczonej sitaksentanem częściej obserwowano bezsenność (p = 0,048). Podwyższenie poziomu transaminaz > 3x obserwowano u 6% chorych z grupy placebo, 5% chorych z grupy leczonej 50 mg sitaksentanu, 3% chorych z grupy leczonej 100 mg sitaksentanu i u 11% chorych z grupy otrzymującej bosentan.

 

Leczenie chorych z PAH selektywnym antagonistą receptora ETA – staksentanem w dawce 100 mg raz dziennie – powoduje poprawę wydolności fizycznej i klasy czynnościowej wg WHO i jest związane z niskim ryzykiem uszkodzenia wątroby.