Endotelina jest peptydem o właściwościach wazokonstrykcyjnych, mitogennych i prozakrzepowych odgrywa główną role w patobiologii nadciśnienia płucnego (PAH pulmonary arterial hypertension). Aktywacja receptora ET(A) zlokalizowanego w mięśniach gładkich i kardiomiocytach oraz ET(B) receptora zlokalizowanego w komórkach endotelium i mięśniach gładkich powoduje wazokonstrykcję proliferację i przerost komórek mięśni gładkich. Aktywacja receptora ET(B) endotelium powoduje uwolnienie czynników wazodilatacyjnych z efektem antyproliferacyjnym. Celem pracy była ocena sitaxsentanu, selektywnego antagonisty receptora ET(A), u chorych z PAH.

Chorzy w wieku 16-75 lat z objawami PAH pomimo leczenia antykoagulantami, wazodilatatorami, diuretykami, glikozydami i suplementacja O2 oraz dodatkowo PAH idiopatycznym. Maksymalny VO2 25-75%, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej >25mmHg w spoczynku, ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej lub ciśnienie w lewej komorze >15mmhg i opór naczyniowy płucny ~240dyn/sek/cm-5.

Chorzy randomizowani do grupy placebo n=60 chorych, grupy otrzymującej 100mg sitaxsentanu dziennie n=55 chorych, grupy otrzymującej 300mg leku n=63 chorych. Chorzy kontrolowani po 1 i 2 tygodniach i następnie co 2 tygodnie przez okres 12 tygodni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wzrost maksymalnego VO2 (pomiar w czasie próby wysiłkowej na ergometrze).

Drugorzędowy punkt końcowy: test 6-minutowego chodu, klasa NYHA, VO2 w spoczynku, ocena hemodynamiczna, ocena jakości życia

Średni wiek chorych 46 lat, 80% badanych stanowiły kobiety. PAH idiopatyczne w 53% przypadków, 24% chorych z chorobą tkanki łącznej, 24$ wady serca z przeciekiem systemowo-płucnym. Średni poziom maksymalnego VO2 46%. Długość dystansu chodu 398m. Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej 8 mmHg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Tylko w grupie otrzymującej 300 mg leku obserwowano poprawę maksymalnego VO2 w czasie testu ergometrycznego wzrost o 3.0(±11.08) p<0.01.

Drugorzędowy punkt końcowy: Dystans pokonywany przez chorych wzrósł zarówno w grupie otrzymującej 100mg jak i 300 mg leku, odpowiednio o 22 i 20 metrów, a w grupie placebo uległ obniżeniu o 13 metrów. Obie dawki leku spowodowały onbniżenie oporu naczyniowego i wzrost CO w porównaniu do grupy placebo (p<0.001 i p=0.003 dla 100mg sitaxsentanu i p<0.001 dla dawki 300mg). Poprawę wydolności klasy NYHA obserwowano u 9/60(15%) chorych z grupy placebo, 16/55(29%) chorych w grupie otrzymującej 100mg sitaxsentanu i u 19/63(30%) chorych w grupie otrzymującej 300mg leku. Nie było różnic w ocenie jakości życia. Poprawę w parametrach hemodynamicznych obserwowano w grupie chorych otrzymującej 300mg sitaxsentanu (p<0.001) i w mniejszym stopniu w grupie otrzymującej 100 mg leku (p<0.005).

W grupie otrzymującej 300 mg sitaxsentanu obserwowano wzrost poziomu INR (p<0.02 vs placebo). Wzrost poziomu amniotransferaz >3x górnej granicy obserwowano u 2/59(3%) chorych z grupy placebo, bez przypadków uszkodzenia wątroby w grupie 100 mg leku i u 6/63(10%) chorych w grupie otrzymującej 300 mg leku.

WNIOSKI: Podobne efekty kliniczne po dawce 100 mg sitaxsentanu w porównaniu do 300 mg wskazują, że w tej dawce lek jest zarówno skuteczny jak i dobrze tolerowany.