Wstęp
Obecnie stosuje się trzy grupy leków w leczeniu nadciśnienia płucnego, w oparciu o poznane mechanizmy patofizjologiczne: prostanoidy (epoprostenol, treprostinil, iloprost), antagoniści receptora endoteliny (bonsentan, sitakssentan, ambrisetan) i inhibitory fosfodiesterazy (sildenafil). Leki z poszczególnych grup lekowych były oceniane w monoterapii w badaniach randomizowanych, wykazując skuteczność w leczeniu chorych z nadciśnieniem płucem. Nową strategia postępowania jest połączenie leków z poszczególnych grup lekowych, co jak wykazano w małych badaniach klinicznych może skutecznym sposobem leczenia.
Cel badania
Ocena skuteczności leczenia skojarzonego iloprostem i bosentanem w porównaniu do leczenia samym bosentanem u chorych z nadciśnieniem płucnym.
Grupę badaną stanowiło 67 chorych w wieku pomiędzy 10 a 80 lat z objawowym nadciśnieniem płucnym, leczonych bosentanem dłużej niż 4 mies. Dodatkowo chorzy którzy przebyli dystans 100-425 m. w 6 minutowym teście marszu (6-minute walk distance, 6MWD), z spoczynkowym ciśnieniem w tętnicy płucnej >25 mm Hg i oporem naczyniowym płucnym >240 dynsekcm-5.
Randomizacja do grupy otrzymującej iloprost w postaci wziewnej (jedna doza zawiera 5µg leku) i 125 mg bonsentanu doustnie dwa razy dziennie (n=34 chorych), lub do grupy otrzymującej wziewnie placebo i doustnie bonsentan (n=33 chorych). Wydolność fizyczną oceniano w 6MWD wyjściowo, po 4, 8 i 12 tyg. leczenia w dwóch oddzielnych testach przed i 30 min. po inhalacji iloprostu. Nasilenie duszności oceniano w skali Borga. Wyjściowo i po 12 tyg. oceniano hemodynamicznie prawe serce przed i po inhalacji leku.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w 6MWD, zmiana w klasie funkcjonalnej NYHA, zmiany w parametrach hemodynamicznych i liczba chorych z pogorszeniem klinicznym.
Średni wiek chorych wyniósł 50 lat, mężczyźni stanowili 21% badanych. Niewydolność serca w klasie I NYHA stwierdzono u 1,5% chorych, w klasie II u 94%, w klasie III u 4,5%. Średni przebyty dystans w 6MWD – 335 m. Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej 52 mm Hg, średni opór naczyniowy 799 dynxsekxcm-5, rzut serca 4,7 l/min.
Średnio liczba inhalacji wyniosła 5,6 dziennie (łączna dawka leku 26,8 µg) w grupie otrzymującej iloprost i 5,7 inhalacji (łączna dawka leku 27,8 µg) w grupie placebo
Pierwszorzędowy punkt końcowy: po 12 tyg. leczenia dystans marszu zwiększył się o 30 m w grupie otrzymującej leczenie skojarzone (p=0,001) i o 4 m w grupie otrzymującej tylko bonsentan po inhalacji iloprostu (p=0,61), z różnicą pomiędzy grupami 26 m (p=0,051). Natomiast przebyty dystans wzrósł o 29 m (p=0,007) vs 11 m odpowiednio w grupach przed inhalacją leku (p=0,45), z różnicą pomiędzy grupami 19 m (p=0,14).
Poprawę o jedną klasę NYHA obserwowano u 11 chorych w grupie leczonej dwoma lekami i u 2 chorych w grupie leczonej bosentanem, bez zmian 20 vs 31 chorych, pogorszenie o jedna klasę NYHA u 1 chorego w grupie monoterapii (p=0,002).
Obserwowano poprawę w parametrach hemodynamicznych po 12 tyg. lecznia po inhalacji iloprostu, z obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej o -6 mm Hg w grupie leczonej dwoma lekami i wzrost o 2 mm Hg w grupie leczonej bosentanem (p<0,0001). Podobne zmiany dotyczył oporu płucnego, -164 vs +81 dynxsekxcm-5 odpowiednio w grupach (p=0,0007). Natomiast nie obserwowano różnic pomiędzy grupami przed inhalacją leku.
Objawy uboczne obserwowano z podobną częstością w grupach. Główne objawy to ból głowy, kaszel, ból szczęk i zaczerwienienie. Poważne objawy uboczne wystąpiły u 5 chorych w grupie otrzymującej iloprost i bonsentan i u 7 chorych otrzymujących tylko bonsentan.
Wnioski
Dodanie do przewlekłego leczenia bosentanem iloprostu poprawia wydolność fizyczna chorych.
McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Dec 1, 174(11), 1257-1263. [PMID]: 16946127.
drukuj
