Chorzy z nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo (impaired fasting glucose, IFG) lub nieprawidłową tolerancja glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) mają większe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowym w dłuższym okresie czasu. IFG i IGT są często określane jako stany „przedcukrzycowe” z większym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, jak i są uważane za czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. ACEI zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych wysokiego ryzyka. W kilku badaniach wykazano, że ACEI obok ich głównego działania obniżającego ciśnienie tętnicze, zmniejszają grubość kompleksu intima-media (carotid intima-media thickness, CIMT) głównie u chorych z współistniejącymi chorobami naczyniowymi i/lub z wysokim ryzykiem cukrzycy i/lub z nadciśnieniem tętniczym. Również leki te wykazują korzystny efekt w utrzymaniu homeostazy glukozy. Tiazolidinediony niezależnie od wpływu na zaburzenia metaboliczne związane z glukozą, prowadzą do poprawy funkcji śródbłonka i hamują procesy zapalne. W badaniach u chorych bez cukrzycy roziglitazon zmniejszył progresję CIMT i nasilenie zmian w naczyniach wieńcowych oceniane badaniem ultrasonograficznym. Natomiast otwartym pozostaje czy leki te zmniejszają częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych.

 

Wpływ ramiprilu i roziglitazonu na progresję zmian naczyniowych u chorych w stanie „przedcukrzycowym”.

Grupę badaną stanowiło 1425 chorych > 30. roku życia z nieprawidłowym stężeniem glikemii na czczo ≥ 6,1 mmol/l i < 7,0 mmol/l oraz nieprawidłową tolerancją glukozy ze stężeniem glikemii ≥ 7,8 mmol/l i < 11,1 mmol/l po 2 godz. po obciążeniu glukozą. W 2003 roku rozszerzono kryteria włączenia do badania o chorych z izolowanym nieprawidłowym poziomem glikemii na czczo, ze stężeniem glukozy ≥ 6,1 mmol/l i < 7,0 mmol/l i < 7,8 mmol/l po obciążeniu glukozą. U chorzy nie stwierdzono objawów choroby sercowo-naczyniowej.

Randomizacja do grupy otrzymującej ramipril przez 2 mies. w dawce 5 mg, a następnie 10 mg dziennie, a po roku do 15 mg dziennie (n = 715 chorych) lub do grupy placebo (n = 710 chorych) lub do grupy otrzymującej roziglitazon przez 2 mies. w dawce 4 mg, a następnie 8 mg dziennie (n = 709 chorych) lub do grupy placebo (n = 716 chorych). Wizyty kontrolne po 2 i 6 mies. i następnie co 6 mies. Wyjściowo i corocznie powtarzano badanie ultrasonograficzne z oceną zmian w tętnicach szyjnych. Oceniano maksymalna grubośc CIMT w 12 segmentach tętnicy szyjnej wspólnej, lewej i prawej wewnętrznej (CIMT1) lub grubość zmian w tętnicy wspólnej lub w 8 segmentach lewej i prawej tętnicy szyjnej wewnętrznej (CIMT2).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: roczne zmiany w maksymalnej grubości CIMT1.
Drugorzędowy punkt końcowy: roczne zmiany w maksymalnej grubości CIMT w tętnicy szyjnej wspólnej i CIMT2. Liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon sercowo-naczyniowy, zawał, udar, noworozpoznana dusznica, rewaskularyzacja i niewydolność serca) w okresie trwania badania.

Średni wiek chorych wyniósł 54 lat, mężczyźni stanowili 46% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 41% chorych, hipercholesterolemię u 32%. Palacze – 11% badanych. Siedzący tryb życia u 30% chorych. Średni BMI – 30,2 kg/m², średnia wartość BP – 135/82 mm Hg. Średnie stężenie glukozy na czczo – 5,75 mmol/l, 2 godz. po posiłku – 8,7 mmol/l.

IFG rozpoznano u 13% chorych, IGT u 61%, a IFG i IGT u 26%. Na zakończenie badania 75% i 82% chorych stosowało leczenie zgodne z zaleceniami w grupie otrzymującej ramipril i roziglitazon. W grupie leczonej ramiprilem obniżenie SBP i DBP na zakończenie badania było istotnie statystycznie większe w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,0001), bez wpływu na stężenie glukozy na czczo i 2 godz. po obciążeniu glukozą. Natomiast w grupie leczonej roziglitazonem obserwowano istotne statystycznie obniżenie stężenie glukozy na czczo i 2 godz. po posiłku (p < 0,0001) bez wpływu na ciśnienie tętnicze.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie leczonej ramiprilem roczna zmiana CIMT1 wyniosła 0,0083 mm w porównaniu z 0,0069 w grupie otrzymującej placebo (średnia różnica 0,0014 mm, p = 0,37). W grupie leczonej roziglitazonem różnica nie osiągnęła istotności statycznej, ale faworyzowała leczenie roziglitazonem. Zmiana w grupie leczonej wyniosła 0,0063 mm w porównaniu z 0,0090 mm w grupie placebo (średnia różnica -0,0027 mm, p = 0,08).

Drugorzędowy punkt końcowy: zarówno grubość zmian w tętnicy szyjnej wspólnej (p = 0,26) jak i CIMT2 (p = 0,74) były porównywalne w grupach leczonych ramiprilem i placebo. Natomiast CIMT dla tętnicy szyjnej wspólnej i CIMT2 był istotnie statystycznie mniejszy w grupie leczonej roziglitazonem. W grupie leczonej zmiana roczna CIMT dla tętnicy szyjnej wspólnej wyniosła 0,0015 mm w porównaniu z 0,0058 mm w grupie placebo (p = 0,01), a dla CIMT2 0,0035 vs 0,0077 mm (p = 0,01).

U chorych obserwowanych co najmniej 6 mies. liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych była podobna w grupach. Zdarzenia niepożądane obserwowano u około 2% chorych. W grupie otrzymującej ramipril większa liczba chorych przerwała badanie niż w grupie leczonej placebo głownie z powodu kaszlu (7,4 vs 1,6% chorych) lub osłabienia (1,3 vs 0,3% chorych). W grupie leczonej roziglitazonem z powodu obrzęków i wzrostu masy ciała badanie przerwała większa liczba chorych (1,8 vs 1,3% i 1,8 vs 0,9% chorych odpowiednio w grupach).

 

U chorych z IFG i/lub z IGT bez chorób sercowo-naczyniowych, leczenie ramiprilem ma neutralny wpływ na zmiany CIMT, podczas gdy roziglitazon redukuje progresję CIMT.