Pomimo postępów w leczeniu niewydolności serca jaki dokonał się w ostatnich dwóch dekadach, rokowanie chorych z niewydolnością serca jest złe, a dodatkowo pogarsza je brak nowych, skutecznych leków. W standardowej terapii stosuje się beta-adrenolityki i leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron. Obniżają one śmiertelność i chorobowość, hamują niekorzystny remodeling lewej komory i zmniejszają ryzyko nagłego zgonu sercowego. Efekt ten w dużej mierze zależy od zwolnienia czynności serca, ale może prowadzić do zubożenia energetycznego komórek miokardium. Beta-adrenolityki zmniejszają ponadto kurczliwość mięśnia lewej komory. Wzrost czynności serca jest bezpośrednio związany z wyższym ryzykiem zgonu, zgonu sercowo-naczyniowego i hospitalizacji u chorych z niewydolnością serca, a spadek czynności z poprawą wyników leczenia. U znacznej liczby chorych leczonych beta-adrenolitykami obserwuje się jednak wysoką czynność serca. Iwabradyna jest lekiem blokującym kanał I_t w węźle zatokowym, nie wpływa na kurczliwość mięśnia ani zużycie energetyczne komórek miokardium, również u chorych z niewydolnością skurczową lewej komory.

 

Ocena skuteczności iwabradyny w leczeniu chorych z niewydolnością serca i skurczową niewydolnością lewej komory, z oceną wyników sercowo-naczyniowych.

Grupę badaną stanowiło 6505 chorych w wieku ≥18 lat, z niewydolnością serca z EF ≤35%, leczonych szpitalnie z powodu pogorszenia niewydolności w ostatnich 12 miesiącach, stabilnych hemodynamicznie w ostatnich 4 tygodniach przed włączeniem do badania; w zapisie EKG rytm zatokowy, z czynnością serca ≥70 bpm po 5 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej. Do badania nie włączano chorych po przebytym zawale serca (<2 miesięcy), po implantacji stymulatora (stymulacja ≥40% czasu trwania doby), z epizodami migotania lub trzepotania przedsionków, z nadciśnieniem tętniczym. Chorzy optymalnie leczeni zgodnie z rekomendacjami, nie stosujący antagonistów kanału wapniowego, leków antyarytmicznych klasy I i silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4.

Randomizacja do grupy leczonej iwabradyną (n=3241) lub do grupy placebo (n=3264). Leczenie rozpoczynano od dawki 5 mg. Po 14 dniach dawkę leków zwiększano do 7,5 mg w przypadku czynności serca >60 bpm. Jeżeli czynność serca wynosiła 60–70 bpm dawkę leku pozostawiono niezmienioną, jeżeli czynność serca wynosiła <60 bpm dawkę leku redukowano do 2,5 mg. Chorzy pozostawali na dotychczasowym leczeniu i w dalszym ciągu stosowali beta-adrenolityki. Po pierwszym miesiącu leczenia wyznaczano kontrolne wizyty co 4 miesiące do zakończenia badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon lub leczenie szpitalne z powodu pogorszenia niewydolności serca.

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowo-naczyniowy, leczenie szpitalne z powodu pogorszenia niewydolności serca u chorych stosujących co najmniej połowę zalecanej dawki dziennej beta-adrenolityku.

Średni wiek chorych wynosił 60 lat, 76% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 67% chorych, przebyty zawał u 56%, cukrzycę u 31%, przebyty udar u 8%. Palacze – 18% badanych. Średni BMI – 28 kg/m², średnia wartość BP – 122/76 mmHg, czynność serca – 80 bpm, EF – 29%, GFR – 75 ml/min/1,73 m².

Średni czas trwania niewydolności serca wynosił 3,5 roku. W II klasie NYHA niewydolności serca było 48% chorych, w III klasie – 50% i w IV klasie – 2%. Kardiomiopatia niedokrwienna u 68% chorych, nieniedokrwienna u 32%. Beta-adrenolityki stosowało 90% chorych, inhibitory konwertazy angiotensyny – 79%, antagonistów receptora dla angiotensyny – 14%, antagonistów aldosteronu – 60%, glikozydy naparstnicy – 22%. Zalecaną dzienną dawkę beta-adrenolityków stosowało 26% chorych, co najmniej połowę zalecanej dawki – 50%. U większości chorych niestosujących beta-adrenolityku rozpoznano jednocześnie przewlekłą, obturacyjną chorobę płuc.

Na zakończenie badania czynność serca było o 8 bpm mniejsza w grupie leczonej iwabradyną niż w grupie placebo

Pierwszorzędowy punkt końcowy: stwierdzono u 793 chorych (24%) w grupie lecoznej iwabradyną i u 937 chorych (29%) w grupie placebo (HR 0,82; 95% CI 0,75–0,90; p<0,0001). Leczenie 26 chorych przez rok wiąże się z prewencją jednego zgonu lub jednej hospitalizacji. Główna różnica wynikała z liczby ponownych przyjęć do szpitala z powodu pogorszenia niewydolności serca, natomiast zmarła porównywalna liczba chorych. W grupie leczonej iwabradyną szpitalnie leczono 514 chorych (16%), a w grupie placebo 672 chorych (21%) (HR 0,85; 95% CI 0,78–0,92; p=0,0002). Nie obserwowano różnic w liczbie wszystkich zgonów (p=0,92) ani zgonów sercowo-naczyniowych (p=0,128), ale liczba zgonów w przebiegu niewydolności serca była istotnie statystycznie mniejsza w grupie leczonej iwabradyną (113 v. 151 chorych odpowiednio w grupach, HR 0,74, p=0,014).

W poszczególnych podgrupach badania (wiek, płeć, leczenie beta-adrenolitykami, przyczyna kardiomiopatii, klasa NYHA, współistnienie cukrzycy, nadciśnienie) nie obserwowano różnic pomiędzy grupą leczoną a placebo. Korzystny efekt iwabradyny stwierdzono jedynie w podgrupie chorych ze spoczynkową czynnością serca ≥77 bpm, w porównaniu z grupą z czynnością <77 bpm (p=0,029).

Drugorzędowy punkt końcowy: stwierdzono u 825 chorych (25%) w grupie leczonej iwabradyną i u 979 chorych (30%) w grupie placebo (HR 0,82; 95% CI 0,74–0,89; p<0,0001).

Pogorszenie niewydolności serca stwierdzono u 804 chorych (25%) w grupie leczonej iwabradyną i u 937 chorych (29%) w grupie placebo (p=0,0005). Poważne objawy uboczne związane z wolną czynnością serca częściej obserwowano w grupie leczonej iwabradyną. Objawowa bradykardia wystąpiła u 150 chorych (5%) w grupie leczonej iwabradyną i u 32 chorych (1%) w grupie placebo (p<0,0001), bradykardia bezobjawowa odpowiednio u 184(6%) v. 48 chorych (1%) (p<0,0001). Fotyzm (złudne wrażenia świetlne) związany z stosowaniem iwabradyny stwierdzono u 89 chorych (3%) i u 17 chorych (1%) w grupie placebo (p<0,0001), natomiast nieostre widzenie odpowiednio u 17(1%) v. 7 chorych (<1%) (p=0,042).

Iwabradyna poprawia wyniki leczenia niewydolności serca poprzez zwolnienie jego czynności, a uzyskane wyniki wskazują na istotną rolę czynności serca w patofizjologii tego schorzenia.