Pęknięcie blaszki miażdżycowej odsłania czynnik tkankowy, prowadząc do uaktywnienia czynnika X. Aktywacja czynnika Xa jest kluczem do uruchomienia kaskady wykrzepiania z generacją trombiny, która jest odpowiedzialna za tworzenie się skrzepu włóknikowego. Trombina dodatkowo aktywuje płytki z jednoczesną stymulacją receptorów proteaz (protease-activated receptor, PAR). Zahamowanie generacji trombiny i/lub jej aktywności jest logiczną strategią postępowania u chorych z ostrym zespołem wieńcowym. Przez wiele lat głównym lekiem stosowanym w leczeniu chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST była heparyna niefrakcjonowana (unfractionated heparin, UFH). Otamiksaban jest nowym lekiem selektywnie bezpośrednio blokującym czynnik Xa, do stosowania dożylnego. Półokres trwania leku wynosi około 30 min i nie wymaga monitorowania aktywności. U chorych kierowanych do planowych przezskórnych zabiegów na tętnicach wieńcowych otamiksaban stosowany w pośrednich dawkach redukował liczbę zgonów, zawałów lub pilnych rewaskularyzacji w porównaniu do heparyny niefrakcjonowanej, przy porównywalnej liczbie dużych i małych krwawień.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa otamiksabanu w porównaniu do UFH stosowanej łącznie z eptifibatidem u chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST.

Grupę badaną stanowiło 3241 chorych w wieku ≥18 lat z objawami trwającymi co najmniej 10 min wskazującymi na ostry zespół wieńcowy, do 24 godz. od początku objawów chorobowych. W zapisie EKG obniżenie odcinka ST ≥0,1 mV w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach lub stężenie markerów martwicy serca powyżej górnej granicy normy. U tych chorych zaplanowano leczenie inwazyjne (percutaneous coronary intervention, PCI).

Randomizacja do grupy leczonej otamiksabanem w dawce nasycającej 0,08 mg/kg podawanej w bolusie, a następnie we wlewie z szybkością 0,035 mg/kg/godz. (n=125 chorych), 0,07 mg/dk/godz. (n=676 chorych), 0,105 mg/kg/godz. (n=662 chorych), 0,14 mg/kg/godz. (n=658 chorych), 0,175 mg/kg/godz. (n=671 chorych) lub do grupy otrzymującej UFH w bolusie 60 IU/kg, a następnie we wlewie w dawce 12 IU/kg/godz. łącznie z eptifibatidem w bolusie 180 µg/kg, a następnie we wlewie 2,0 µg/kg/godz. (n=449 chorych). Otamiksaban i UFH były podawane do zakończenia zabiegu, a eptifibatid przez 18 do 24 godz. po zabiegu. ASA i klopidogrel stosowano zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Kontrolne badania do 180 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony: zgon, zawał, nawrót niedokrwienia wymagający rewaskularyzacji lub użycie blokerów receptora GP IIb/IIIa z powodu nawrotu niedokrwienia lub powikłań zatorowych w ciągu 7 dni po zabiegu angioplastyki. Punkt złożony oceniany do 180 dni po zabiegu PCI. W ocenie bezpieczeństwa krwawienia duże i małe według kryteriów TIMI do 7 dni po zabiegu.

Średni wiek chorych wyniósł 61 lat, mężczyźni stanowili 70% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 69% chorych, przebyty zawał u 21%, cukrzycę u 28%, dyslipidemię u 49%. Palacze – 32% badanych.

Obniżenie odcinka ST ≥0,1 mV stwierdzono u 57% chorych, nieprawidłowe stężenie markerów martwicy serca u 77%. Klopidogrel otrzymało 98% chorych, a do badania angiograficznego skierowano 99%. PCI wykonano u 63% chorych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: liczba chorych, u których wystąpił punkt pierwotny, była porównywalna w grupach leczonych otamiksabanem (p=0,37). W porównaniu do grupy leczonej UFH i epitfibatidem uzyskano lepsze wyniki w grupach leczonych otamiksabanem, z wyłączeniem grupy otrzymującej najniższą dawkę. Szczególnie dobre wyniki uzyskano w grupie otrzymującej pośrednie dawki leku. W poszczególnych grupach punkt pierwszorzędowy stwierdzono u 7,2% chorych w grupie otrzymującej lek w dawce 0,035 mg/kg/g, u 4,6% chorych w grupie otrzymującej lek w dawce 0,07 mg/kg/godz., u 3,8% chorych w grupie otrzymującej lek w dawce 0,105 mg/kg/godz., u 3,6% chorych w grupie otrzymującej lek w dawce 0,14 mg/kg/godz., u 4,3% chorych w grupie otrzymującej lek w dawce 0,175 mg/kg/godz. i u 6,2% chorych w grupie otrzymującej UFH i eptifibatid. Poszczególne składowe punktu pierwotnego wystąpiły z podobną częstością w grupach (z wyłączeniem grupy otrzymującej najniższą dawkę otamiksabanu) w porównaniu do grupy leczonej UFH i eptifibatidem. Powikłania zakrzepowe w czasie zabiegów PCI w grupach leczonych dawką 0,105 mg/kg/godz. lub wyższą obserwowano z podobną częstością jak w grupie leczonej UFH i eptifibatidem.

Liczba dużych i małych krwawienia TIMI wzrastała wraz z podawaną dawką w grupach leczonych otamiksabanem (p=0,001). W dwóch grupach najniższej dawki leku liczba krwawień była niska, w dwóch kolejnych grupach dawek pośrednich liczba krwawień była porównywalna do grupy leczonej UFH i eptifibatidem, a w grupie najwyższej dawki liczba krwawień była istotnie statystycznie większa w porównaniu do grupy leczonej UFH i eptifibatidem (p=0,0273).

U chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST otamiksaban w dawce od 0,1 do 0,14 mg/kg/godz. zmniejsza liczbę zdarzeń niedokrwiennych z podobnym profilem bezpieczeństwa do UFH stosowanej łącznie z eptifibatidem.