Hiponatremia, zaburzenie elektrolitowe często obserwowane u chorych z chorobami serca, wątroby i w chorobach neurologicznych, wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Centralną rolę w tej dyselektrolitemii odgrywa nadmierne uwalnianie wazopresyny. Tolwaptan, nowy, doustny, selektywny, niepeptydowy antagonista wazopresyny blokuje receptor V2 w dystalnej części nefronu, powoduje zwiększone wydalanie wody bez elektrolitów, tym samym poprawia stosunki elektrolitowe w organizmie. U chorych z niewydolnością serca powoduje spadek masy ciała i obrzęków ze wzrostem poziomu sodu. Skuteczność tolwaptanu nie była jednak oceniany w leczeniu hiponatremii.

 

Cel badania
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu w leczeniu hiponatremii o różnej etiologii.

Badania SALT 1 przeprowadzano w ośrodkach amerykańskich. Badanie SALT 2 było badaniem międzynarodowym. Randomizacja do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 225 chorych) lub placebo (n = 223 chorych). Tolwaptan podawano w dawce 15-30 mg lub w dawce 30-60 mg w zależności od wyjściowego poziomu Na⁺ w jednej dawce dobowej przez 30 dni. Jeżeli stężenie Na⁺ był > 136 mmol/l lub wzrost stężenia Na⁺ był wyższy niż 5 mmol/l w ciągu 24 godz. dawkę leku obniżano. Jeżeli stężenie Na⁺ przekraczało 145 mmol/l (lub wzrosło > 12 mmol/l w czasie 12 godz. lub > 8 mmol/l w czasie pierwszych 8 godz. w pierwszym dniu leczenia) podawanie leku przerywano lub zwiększano podaż płynów. Chorzy byli oceniani po 8 godz. po podaniu pierwszej dawki leku, a następnie w 2., 3., 4., 11., 18., 25. i 30. dniu po zakończeniu leczenia. W 37. dniu oceniano efekt odstawienia leku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany poziomu Na⁺ w 4. i 30. dnia leczenia.
Drugorzędowe punkty końcowe: zmiany poziomu Na⁺ u chorych w czasie każdej wizyty, czas do normalizacji poziomu Na⁺, liczba chorych z prawidłowym poziomem Na⁺ w 4. i 30. dniu leczenia.

Średni wiek chorych wyniósł 61 lat, mężczyźni stanowili 42% badanych. Niewydolność serca stwierdzono u 31% chorych, marskość wątroby u 27% i SIADH 42%. W stanie euwolemii było 56% chorych, hiperwolemii – 44% chorych. Średnie stężenie Na⁺ – 129 mmol/l. Znacząca hiponatremia (stężenie Na⁺ < 130 mmol/l ) u 50% chorych ze średnim stężeniem Na⁺ 125 mmol/l.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie chorych, których leczono tolwaptanem wzrost poziomu Na⁺ był istotnie statystycznie wyższy zarówno w badaniu SALT 1, jak i SALT 2. W 4. dniu leczenia w grupie leczonej, w stosunku do grupy kontrolnej, wzrost ten wyniósł: w badaniu SALT 1 – 3,62 ± 2,68 mmol/l vs 0,25 ± 2,08 mmol/l (p < 0,001), w badaniu SALT 2 4,33 ± 2,87 mmol/l vs 0,42 ± 2,56 mmol/l (p < 0,001). W 30. dniu leczenia odpowiednio: w badaniu SALT 1 – 6,22 ± 4,10 mmol/l vs 1,66 ± 3,59 mmol/l (p < 0,001), w badaniu SALT 2 – 6,20 ± 3,92 mmol/l vs 1,84 ± 3,83 mmol/l (p < 0,001). Podobne wyniki uzyskano w grupie z łagodną hiponatremią po 4. dniu (p < 0,001) i po 30 dniach leczenia (p < 0,001), jak i w grupie ze znaczącą hiponatremią po 4. dniu (p < 0,001) i 30 dniach leczenia (p < 0,001).
Drugorzędowy punkt końcowy: istotnie statystycznie wyższy poziom Na⁺ po 8 godzinach leczenia, jak i podczas kolejnych wizyt, obserwowano w całej grupie leczonej (p < 0,01). Prawidłowy poziom Na⁺ w 4. dniu leczenia stwierdzono u 40% chorych w grupie leczonej vs 13% chorych w grupie przyjmującej placebo (p < 0,001) w badaniu SALT1 i odpowiednio u 55% i 11% chorych w badaniu SALT 2 (p < 0,001). Po 30 dniach leczenia prawidłowy poziom Na⁺ stwierdzono u 53%chorych vs 25% chorych w badaniu SALT 1 (p < 0,001) i u 58%chorych vs 25% chorych w badaniu SALT 2 (p < 0,001). Objętość oddawanego dziennie moczu była wyższa w grupie leczonej tolwaptanem (p < 0,001). Tydzień po zaprzestaniu podawania leku poziom Na⁺ uległ obniżeniu do poziomu porównywalnego z grupą placebo.
Częstość występowania poważnych objawów niepożądanych, wymagających odstawienia leku była podobna w grupie leczonej i w grupie przyjmującej placebo. W grupie leczonej tolwaptanem badanie przerwało 30 chorych, w grupie kontrolnej 35 chorych. Natomiast chorzy leczeni tolwaptanem częściej zgłaszali uczucie suchości jamy ustnej, wzmożone pragnienie i zwiększoną częstość oddawania moczu.

 

Tolwaptan stosowany u chorych z hiponatremią o różnej etiologii, zarówno w fazie euwolemii, jak i hiperwolemii skutecznie normalizuje natremię w 4. i w 30. dniu leczenia.