Efekt przeciwpłytkowy klopidogrelu – najczęściej stosowanej z tienopirydyn – jest nieodwracalny, ale zmienny. U chorych po przebytej angioplastyce wieńcowej, u których stwierdza się wysoką reaktywność płytek przy leczeniu klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym (ASA), lub którzy nie odpowiadają na leczenie klopidogrelem, częściej stwierdza się zdarzenia niedokrwienne. Tikagrelor jest lekiem doustnym, odwracalnym, bezpośrednio blokującym reptor P2Y12 i, jak wykazano w badaniu PLATO, w czasie jego stosowania stwierdza się mniejszą liczbę zdarzeń niepożądanych u chorych z ostrym zespołem wieńcowym. Skuteczność tikagreloru u chorych nieodpowiadających na leczenie klopidogrelem jest nieznana. Dodatkowo nieznane są efekty przejścia z tikageloru na klopidogrel i vice versa.

Ocena skuteczności tikagreloru w grupie chorych nieodpowiadających na leczenie klopidogrelem oraz efektów przejścia z tikageloru na klopidogrel i vice versa.

Grupę badaną stanowiło 98 chorych w wieku ≥18 lat, z udokumentowaną stabilną dusznicą bolesną, leczonych przewlekle ASA w dawce 75–100 mg dziennie. Do badania nie włączano chorych z przebytym ostrym zespołem wieńcowym w ostatnich 12 miesiącach, stosujących leki blokujące lub indukujące cytochrom P450 oraz ciężkimi chorobami wewnętrznymi.

Randomizacja do grupy leczonej klopidogrelem lub do grupy leczonej tikagrelorem. W pierwszej fazie badania klopidogrel podawano w dawce nasycającej 600 mg, a następnie w dawce 75 mg dziennie przez 2 tygodnie. Tikagrelor podawano w dawce nasycającej 180 mg, a następnie w dawce 90 mg dziennie przez 2 tygodnie. W drugiej fazie badania trwającej ponownie 2 tygodnie, w grupie chorych nieodpowiadających na leczenie przeciwpłytkowe klopidogrelem (n=41) lek zmieniano na tikagrelor. W grupie chorych odpowiadających na leczenie (n=57) połowa chorych pozostawała na dotychczasowym leczeniu, a pozostałym chorym zmieniano lek z klopidogrelu na tikagrelor i odwrotnie. W przypadku zamiany leku stosowano takie same dawki nasycające oraz przewlekłe, jak w pierwszej fazie badania. Na początku i na końcu każdej fazy pobierano krew do badań. Za pacjentów niereagujących na leczenie przeciwpłytkowe uznawano chorych, u których całkowita liczba płytek odpowiadających na agregację była ≤10%. Stopień zahamowania agregacji płytek (inhibition of platelet aggregation, IPA) wyliczano ze wzoru: agregacja przed leczeniem – agregacja po leczeniu/agregacja przed leczeniem x 100%.

Średni wiek chorych wynosił 65 lat, 78% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 81% chorych, przebyty zawał u 57%, przebytą PCI u 48%, przebyte CABG u 37%, cukrzycę u 26%, hiperlipidemię u 94%. Palacze – 17% badanych. Średni BMI – 31 kg/m².

Grupa chorych nieodpowiadających na leczenie. IPA był istotnie statystycznie wyższy w grupie chorych leczonych tikagrelorem w 1. i 14. dniu leczenia. Maksymalne działanie tikagreloru obserwowano w 1. i 2. godzinie po podaniu dawki nasycającej (p<0,0001). Po zmianie leków w grupie początkowo otrzymującej klopidogrel, po podaniu dawki nasycającej tikagreloru, IPA był ponownie wyższy niż w grupie leczonej najpierw tikagrelorem a następnie klopidogrelem. Odpowiedź na leczenie przeciwpłytkowe oceniano również aparatem VerifyNow. Liczba reaktywnych receptorów P2Y12 w pierwszej fazie badania we wszystkich ocenianych odstępach czasowych, jak i w drugiej fazie badania po zamianie leków była istotnie statystycznie mniejsza w grupie leczonej tikagrelorem (p<0,05).

Grupa chorych odpowiadający na leczenie. W grupach, w których nie zmieniano leczenia, IPA był istotnie większy w grupie leczonej tikagrelorem we wszystkich odstępach czasowych (p<0,05). W grupie, w której leczenie klopidogrelem zastąpiono tikagrelorem, liczba zahamowanych płytek była istotnie statystycznie większa już w pierwszej godzinie po podaniu dawki nasycającej (p<0,05) i różnica ta utrzymała się do zakończenia badania. W grupie leczonej tikagrelorem, po przejściu na klopidogrel liczba zahamowanych płytek była istotnie statystycznie mniejsza i porównywalna z liczbą zahamowanych płytek w grupie leczonej klopidogrelem w pierwszej fazie badania. Odwrotnie, liczba reaktywnych receptorów P2Y12 oceniana za pomocą VerifyNow była istotnie statystycznie niższa w grupach choryvh leczonych tikagrelorem.

W grupie leczonej tikagrelorem 98% i 100% chorych miało zablokowaną aktywność płytek poniżej wartości uznawanej za graniczną dla zwiększonego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych, ocenianą metodą agregacji oraz reaktywnością receptora P2Y12, a w grupie leczonej klopidogrelem odpowiednio 70% (p<0,0001) i 61% chorych (p<0,0001).

 

Skuteczność tikagreloru w zahamowaniu czynności płytek jest porównywalna w grupie odpowiadającej i nieodpowiadającej na leczenie klopidogrelem. U prawie wszystkich chorych leczonych tikagrelorem reaktywność płytek była poniżej wartości uznawanej za graniczną dla zwiększonego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych.