Wstęp. Stosowanie leków antytrombinowych związane jest z wystąpieniem dużych krwawień u około 4% chorych z ostrym zespołem wieńcowym , u około 5% chorych u których wykonano przezskórny zabiegi na naczyniach wieńcowych i u >5% chorych po leczeniu kardiochirurgicznym z wytworzeniem pomostu aortalno-wieńcowego. Duże krwawienia są przyczyną zwiększonej liczby zagonów, a nawet małe krwawienia wiążą się z wzrostem kosztów leczenia. Zmniejszenie liczby krwawień można osiągnąć stosując lek działający natychmiast po podaniu z możliwością szybkiego odwrócenia jako czynności. REG1 jest systemem składającym się z aptameru – (cząsteczki kwasu RNA) swoiście łącego się z docelowym białkiem, powodując zahamowanie jego czynności i efekt antykoagulacyjny. Komplementarny oligopeptyd będący antidotum, łącząc się z aptamerem, odwraca jego działanie farmakologiczne.
(RB006 jest aptameremzbudowanym z cząsteczki RNA, blokującym czynnik IXa i selektywnie hamującym połączenie czynników VIIIa/IXa, uniemożliwiając konwersję czynnika X w czynnik Xa. RB007 jest komplementarnym oligopeptydem (modyfikowana cząsteczka RNA), łącząc się z cząsteczką RB006 i powoduje odwrócenie działania antykoagulogicznego).
Cel badania. Ocena właściwości farmakodynamicznych i bezpieczeństwa stosowania systemu antykoagulogicznego REG 1 u chorych z stabilną dusznicą bolesną stosujących jeden lub dwa leki przeciwpłytkowe.

Grupę badaną stanowiło 50 chorych w wieku pomiędzy 50 a 75 lat z udokumentowaną dusznicą bolesną definiowaną jako przebyty zawał mięśnia sercowego >1 mies., przebyta rewaskularyzacja >1 mies. lub leczenie kardiochirurgiczne >3 mies. lub z udokumentowanymi zmianami w naczyniach wieńcowych w badaniu angiograficznym.

Randomizacja do grupy otrzymującej aktywny lek (RB006) przez minutę i po 3 godz. antidotum (RB007) (n=28 chorych), do grupy otrzymującej RB006 i placebo (n=14 chorych) lub do grupy otrzymującej placebo aktywnej formy leku i placebo antidotum (n=8 chorych). Aktywny lek podawano w dawce niskiej (RB006 – 15 mg i RB007 – 30 mg), pośredniej (RB006 – 30 mg i RB007 – 60 mg), pośredniej wysokiej (RB006 – 50 mg i RB007 – 100 mg) i wysokiej (RB006 – 75 mg i RB007 – 150 mg). Ocena czasu protrombinowego i aPTT w licznych pomiarach zarówno po podaniu RB006 jak i po podaniu RB007. Wszyscy chorzy otrzymywali >80 mg ASA i/lub 75 mg klopidogrelu dziennie co najmniej 7 dni przed randomizacją.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: ocena bezpieczeństwa leku stosowanego w różnych dawkach.
Drugorzędowy punkt końcowy: ocena właściwości farmakodynamicznych RB006 i RB 007, z oceną aPTT po 10 min po podaniu RB006.

Średni wiek chorych wyniósł 61 lat, mężczyźni stanowili 80% badanych. Przebyty zawał stwierdzono u 50%, przebyte PCI u 80%, przebyte CABG u 34. Średnia masa ciała – 87,5 kg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: lek był dobrze tolerowany przez chorych i przez okres 7 dni nie obserwowano dużych krwawień i niepożądanych zdarzeń klinicznych. U 5 chorych w miejscu wkłucia pojawiły się krwiaki. U 2 chorych po podaniu leków obserwowano przejściowe zaczerwienie i/lub świąd skóry. U 3 chorych 5 min po podaniu RB006 wystąpiły umiarkowanie nasilone zawroty głowy (dawka 75 mg RB006).
Drugorzędowy punkt końcowy: stwierdzono zależny od dawki wzrost aPTT i ACT. Wzrost dawki na kilogram masy ciała wiązał się z proporcjonalnym liniowym wzrostem aPTT (r=0,7, p<0,001) i ACT (r=0,67, p<0,001). Po podaniu RB006 wzrost aPTT był gwałtowny i utrzymywał się przez cały okres 3 godz. po podaniu leku. Po 10 min od podania leku aPTT w grupie otrzymującej 15, 30, 50 i 75 mg RB006 wyniósł 29,2, 34,6, 46,9 i 52,2 sek. Podanie RB007 powodowało równie gwałtowne obniżenie aPTT z jego normalizacją, bez efektu „odbicia” w obserwacji 7 dniowej. W podgrupie chorych w której zamiast RB007 podawano placebo, powrót do wartości wyjściowych po 12 godz. obserwowano w grupie która otrzymała niską i pośrednią dawkę RB006. W podgrupie z pośrednią wysoką i wysoką dawką podanego RB006 czas aPTT pozostawał niezmieniony.

Wnioski. Dobre tolerancja i bezpieczeństwo leku z dobrym efektem farmakodynamicznym są podstawą do przeprowadzenia badania z chorymi kierowanymi do zabiegu rewaskularyzacji.