Wstęp
Idealny lek antytrombinowy powinien charakteryzować się wysoką selektywnością, ściśle określoną dawką, natychmiastowym działaniem po podaniu i możliwością szybkiego odwrócenia działania. REG1 jest systemem, który składa się z kompleksu lek-antidotum. Aptamer, jednoniciowa cząsteczka kwasu nukleinowego, swoiście łączy się z docelowym białkiem, powodując zahamowanie jego czynności i efekt antykoagulacyjny. Komplementarny oligopeptyd będący antidotum, łącząc się z aptamerem, odwraca jego działanie farmakologiczne. Kompleks działa w oparciu o blokowanie czynnika IXa.
RB006 jest aptamerem cząsteczki RNA blokującym czynnik IXa i selektywnie hamującym połączenie czynników VIIIa/Ixa, uniemożliwiając konwersję czynnika X w czynnik Xa. RB007 jest komplementarnym oligopeptydem - modyfikowaną cząsteczką RNA – łączącym się z cząsteczką RB006 i powodującym odwrócenie działania antykoagulacyjnego.
Cel badania
Ocena właściwości farmakodynamicznych i bezpieczeństwa stosowania systemu antykoagulacyjnego REG 1 u zdrowych ochotników.
Grupę badaną stanowiło 85 zdrowych ochotników >18.roku życia, z masą ciała pomiędzy 50 a 120 kg.
Randomizacja do grupy badanej, w której lek podawano w dawce 15, 30, 60 mg (n = 21 chorych dla każdej dawki) i 90 mg (n = 11 chorych) oraz antidotum w dawkach podwojonych 30, 60, 120 mg i 180 mg lub do grupy placebo (n = 11 chorych).Wyróżniono trzy ramiona badania: pierwsze – placebo + antidotum, drugie – lek + antidotum, trzecie – lek + placebo. W pracy przedstawiono wyniki ramienia drugiego i trzeciego.
Średni wiek ochotników wyniósł 32 lata, mężczyźni stanowili 65% badanych. Średnia waga – 79 kg. Średnia wartość BMI – 25 kg/m2. Średnia aktywność czynnika IX – 89%.
Wydłużenie czasu aPTT zależało od podanej dawki i czas ten wydłużył się 1,1 razy po dawce 15 mg leku; 1,3 razy po dawce 30 mg; 2,1 razy po dawce 60 mg i 2,9 razy po dawce 90 mg. Wzrost był gwałtowny i utrzymywał się na podobnym poziomie przez 3 godz. Średni czas działania zależał od dawki leku. Dla dawki 15 mg RB006 wynosił 3 godz., dla dawki 30 mg – 20-24 godz., a dla dawki 60 mg – 30 godz.
Neutralizacja RB006 następowała w czasie 1 do 5 min po podaniu RB007. Po podaniu antidotum nie obserwowano zwiększonej aktywności prozakrzepowej w okresie 7 dni (bez zjawiska "z odbicia").
Obserwowano jedno poważne zdarzenie niepożądane 4 godz. po podaniu 30 mg RB006 w postaci przejściowej encefalopatii charakteryzujące się zaburzeniami mowy, zmiennością nastroju, opadaniem powiek. Pozostałe objawy niepożądane występowały z porównywalną częstością w obu grupach i dotyczyły niewielkich krwawień w miejscu wkłucia. Nie obserwowano zaburzeń poziomu kreatyniny i poziomów enzymów wątrobowych. Również poziom hemoglobiny pozostawał niezmieniony.
Wnioski
Wyniki badania wskazują na dobry profil bezpieczeństwa badanego kompleksu i uzasadniają przeprowadzenie badania fazy 1b.
Dyke CK, Steinhubl SR, Kleiman NS, Cannon RO, Aberle LG, Lin M, Myles SK, Melloni C, Harrington RA, Alexander JH, Becker RC, Rusconi CP. First-in-Human Experience of an Antidote-Controlled Anticoagulant Using RNA Aptamer Technology. A Phase 1a Pharmacodynamic Evaluation of a Drug-Antidote Pair for the Controlled Regulation of Factor IXa Activity. Circulation. 2006 Dec 5, 114(23), 2490-2497. [PMID]: 17101847.
drukuj
