Migotanie przedsionków zwiększa ryzyko zgonu i udaru mózgu. Doustne antykoagulanty, redukując ryzyko zgonu i udaru, zwiększają ryzyko poważnych krwawień. Ciągłe monitorowanie aktywności doustnych leków przeciwkrzepliwych przy częstych interakcjach z lekami i spożywanymi pokarmami powoduje, że leki te nie są często stosowane, a liczba chorych rezygnująca z ichstosowania jest znaczna. Dabigatran, doustny lek przeciwkrzepliwy, bezpośrednio hamuje trombinę, z półokresem trwania od 12 do 17 godzin, nie wymaga regularnego monitorowania aktywności. W badaniu pilotowym u chorych z migotaniem przedsionków zmniejszał częstość powikłań zakrzepowych.

 

Ocena skuteczności dabigatranu stosowanego w dawce 110 i 150 mg dwa razy dziennie w redukcji zdarzeń zakrzepowych u chorych z migotaniem przedsionków.

Grupę badaną stanowiło 18 133 chorych z udokumentowanym migotaniem przedsionków w ciągu ostatnich 6 mies. lub w okresie randomizacji do badania oraz jednym z następujących czynników ryzyka: przebyty udar lub TIA, EF <40%, w II klasie NYHA niewydolności serca, wiek ≥75 lat lub 65–74 lata z rozpoznaną cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową. Do badania nie włączono chorych z przebytym udarem w ciągu ostatnich 6 mies., z ciężkimi wadami zastawkowymi serca, niewydolnością nerek lub innych narządów wewnętrznych.

Randomizacja do grupy otrzymującej dabigatran w dawce 110 mg dwa razy dziennie (n=6015 chorych) lub 150 mg dwa razy dziennie (n=6076 chorych) lub do grupy leczonej warfaryną (n=6022 chorych). Chorzy leczeni warfaryną mieli kontrolowane INR, z docelowymi wartościami pomiędzy 2,0–3,0. Stosowanie ASA lub leków przeciwpłytkowych było niewskazane. Kontrolne badanie po 14 dniach, po 1 i 3 mies., a następnie co 3 mies. przez pierwszy rok badania i co 4 mies. do zakończenia badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: klinicznie: udar lub zator obwodowy, w ocenie bezpieczeństwa: duże krwawienia.

Drugorzędowy punkt końcowy: klinicznie: zgony, zawał, zator płucny, w ocenie bezpieczeństwa: małe krwawienia.

Średni wiek chorych wyniósł 71 lat, mężczyźni stanowili 64% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 79% chorych, przebyty zawał u 16,5%, niewydolność serca u 32%, cukrzycę u 23%, incydenty mózgowe u 20%.

Napadowe migotanie przedsionków rozpoznano u 32% chorych, utrzymujące się u 33% i utrwalone u 35%. Średni wskaźnik CHADS₂ – 2,1.

Badanie w pierwszym roku trwania przerwało 14,5%, 15,5% i 10,2% chorych w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 i 150 mg i w grupie leczonej warfaryną. Po 2 latach badanie przerwało odpowiednio w grupach 20,7%, 21,2% i 16,6% chorych. Docelowe wartości INR stwierdzono u 64% chorych w grupie leczonej warfaryną.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: udar lub zator obwodowy stwierdzono u 182 chorych (1,53% na rok) w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 mg (RR 0,91; 95% CI 0,74–1,11), u 134 chorych (1,11% zdarzeń na rok) w grupie leczonej 150 mg leku (RR 0,66; 95% CI 0,53–0,82) i u 199 chorych (1,68% zdarzeń na rok) w grupie leczonej warfaryną. Dabigatran w dawce 110 i 150 mg stosowany dwa razy dziennie był porównywany w skuteczności z warfaryną (p<0,001 dla non-inferiority), a w dawce 150 mg był skuteczniejszy od warfaryny (p<0,001 dla superiority). Liczba udarów była porównywalna w grupach i stwierdzono je u 171 chorych w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 mg (RR 0,92; 95% CI 0,74–1,13), u 122 chorych w grupie leczonej 150 mg leku (RR 0,64; 95% CI 0,51–0,81; p<0,001) i u 185 chorych w grupie leczonej warfaryną. Natomiast liczba udarów krwotocznych była istotnie statystycznie mniejsza w grupach leczonych dabigatranem. Udar krwotoczny stwierdzono odpowiednio grupach u 14 (RR 0,31; 95% CI 0,17–0,56; p<0,001), u 12 (RR 0,26; 95% CI 0,14–0,49; p<0,001) i u 45 chorych.

Duże krwawienia stwierdzono u 322 chorych (2,71% na rok) w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 mg (RR 0,80; 95% CI 0,69–0,91; p=0,003), u 375 chorych (3,11% zdarzeń na rok) w grupie leczonej 150 mg leku (RR 0,93; 95% CI 0,81–1,07; p=0,31) i u 397 chorych (3,36% zdarzeń na rok) w grupie leczonej warfaryną. Zmarło w przebiegu dużych krwawień odpowiednio w grupach 145 (RR 0,68; 95% CI 0,55–0,83; p<0,001), 175 (RR 0,81; 95% CI 0,66–0,99, p=0,037) i 212 chorych.

Korzyść kliniczną (udar lub zator obwodowy i duże krwawienia) stwierdzono u 844 chorych (7,09% na rok) w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 mg (RR 0,92; 95% CI 0,84–1,02; p=0,10), u 832 chorych (6,91% zdarzeń na rok) w grupie leczonej 150 mg leku (RR 0,91; 95% CI 0,82–1,00; p=0,04) i u 901 chorych (7,64% zdarzeń na rok) w grupie leczonej warfaryną.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmarła podobna liczba chorych w grupach. Z przyczyn sercowo-naczyniowych zmarło 289 chorych w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 mg (p<0,21), 228 chorych w grupie leczonej dabigatranem w dawce 150 mg (RR 0,85; 95% CI 0,72–0,99; p=0,04) i 317 chorych w grupie leczonej warfaryną. Natomiast zawał częściej obserwowano w grupach leczonych dabigatranem, który stwierdzono u 86 (p=0,07), 89 (RR 1,38; 95% CI 1,00–1,91; p=0,048) i 63 chorych odpowiednio w grupach. Liczba chorych z stwierdzoną zatorowością płucną była podobna w grupach.

Małe krwawienia stwierdzono u 1566 chorych w grupie leczonej dabigatranem w dawce 110 mg (RR 0,79; 95% CI 0,74–0,84; p<0,001), u 1787 chorych w grupie leczonej 150 mg leku (RR 0,91; 95% CI 0,85–0,97; p=0,005) i u 1931 chorych w grupie leczonej warfaryną. W grupie leczonej dabigatranem liczba krwawień wewnątrzczaszkowych była istotnie statystycznie mniejsza. Krwawienia te stwierdzono u 27 (RR 0,31; 95% CI 0,20–0,47; p<0,001), u 36 (RR 0,40; 95% CI 0,27–0,60; p<0,001) i u 87 chorych odpowiednio w grupach.

Objawem częściej obserwowanym w grupach leczonych dabigatranem była dyspepsja, którą obserwowano u 11,8% i 11,3% chorych leczonych dabigatranem w dawce 110 i 150 mg i u 5,8% chorych w grupie leczonej warfaryną (p<0,001).

 

U chorych z migotaniem przedsionków dabigatran stosowany w dawce 110 mg dwa razy dziennie jest porównywalny z leczeniem warfaryną w ilości stwierdzonych udarów i zatorów obwodowych przy mniejszej liczbie chorych, u których obserwowano duże krwawienia. Dabigatran w dawce 150 mg dwa razy dziennie w porównaniu do warfaryny w większym stopniu zapobiegał udarom i zatorom obwodowym przy porównywalnej liczbie dużych krwawień.