Zakrzepica żylna jest rozpoznawana u 1 do 2 na 1000 ludzi rocznie i jest trzecią przyczyną zgonów naczyniowych po zwale serca i udarze. W leczeniu zaleca się podawanie pozajelitowe antykoagulantów przy 5 do 7 dni, a następnie stosowanie doustnych antagonistów witaminy K przez okres co najmniej 3 miesięcy. Leczeni antagonistami witaminy K wymaga stałego monitorowania INR (international normalized ratio), a leki te często wchodzą w interakcje z pożywieniem i innymi lekami. Dabigatran jest doustnym, silnym bezpośrednim inhibitorem trombiny. Jest szybko konwertowany do postaci aktywnej przez esterazy, stosowany w stałej dawce nie wymaga monitorowani antykoagulogicznego, wydalany jest przez nerki, a półokres trwania wynosi od 12 do 17 godz.

 

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy dziennie do warfaryny w leczeniu ostrej zakrzepicy żylnej.

Grupę badaną stanowiło 2539 chorych w wieku ≥ 18 lat, z ostra objawowa zakrzepica żylną, potwierdzona zakrzepica proksymalną żył głębokich lub zatorowością płucną i którzy kwalifikowali się do 6 mies. leczenia antykoagulogicznego. Do badania nie włączano chorych z objawami trwającymi dłużej niż 14 dni, wymagający leczenia trombolitycznego w przypadku zatorowości płucnej, niestabilnych hemodynamicznie, z podwyższonym ryzykiem krwawienia, z chorobami wątroby i nerek.

Randomizacja do grupy leczonej dabigatranem w dawce 150 mg dwa razy dziennie (n = 1273 chorych) lub do grupy leczonej warfaryną w dawce zależnej od INR (n = 1266 chorych). Początkowo (przed randomizacją) chorzy leczeni heparyną niefrakcjonowaną dożylnie lub heparynami drobnocząsteczkowymi podskórnie. Dabigatran podawano po co najmniej 5 dniach stosowania heparyn i przy INR ≥ 2,0. Pierwszą dawkę leku podawano 2 godz. przed następną planowaną dawką heparyn. Warfarynę podawano w przypadku osiągnięcia INR w granicach 2,0 do 3,0. Leczenie lekami kontynuowano przez 6 mies. Kontrolne badanie po 7 dniach po włączeniu leku, a następnie co miesiąc. Po zakończeniu badania kontrolna wizyta po 30 dniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w ocenie skuteczności leczenia punkt złożony: objawowa zakrzepica żylna lub zgon z przyczyn zakrzepowych po 6 mies. od randomizacji. W ocenie bezpieczeństwa krwawienia duże (klinicznie istotny z spadkiem stężenia hemoglobiny o 20 g/l, lub przetoczeniem 2 jednostek krwi) i małe.

Drugorzędowy punkt końcowy: objawowa zakrzepica żył kończyn dolnych, objawowa zatorowość płucna, zgon związany z zatorowością żylną.

Średni wiek chorych wyniósł 55 lat, mężczyźni stanowili 58% badanych. Zakrzepicę żył głębokich rozpoznano u 69% badanych, zatorowość płucną u 21%, zarówno zakrzepicę jak i zatorowość u 10%. Przebytą zakrzepicę żylną stwierdzono u 26% chorych. Średni czas leczenia heparynami przed randomizacją – 3 dni, po randomizacji 6 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: stwierdzono u 30(2,4%) chorych w grupie leczonej dabigatranem i u 27(2,1%) chorych w grupie leczonej warfaryną (HR 1,10; 95% CI 0,65-1,84). Dabigatran jest lekiem porównywalnym z warfaryną w prewencji nawrotowej zakrzepicy żylnej po ostrym incydencie zakrzepowym (p < 0,001 dla noninferiori).

Duże krwawienia obserwowano u 20(1,6%) chorych w grupie leczonej dabigatranem i u 24(1,9%) chorych w grupie leczonej warfaryną (HR 0,82; 95% CI 0,45-1,48; p = 0,38). Duże lub klinicznie istotne krwawienia stwierdzono u 71(5,6%) vs 111(8,8%) chorych (HR 0,63; 95% CI 0,47-0,84; p = 0,002).

Drugorzędowy punkt końcowy: poszczególne składowe punktu pierwotnego wystąpiły z podobną częstością w grupach. Objawową zakrzepicę żył kończyn dolnych stwierdzono u 16 vs 18 chorych odpowiednio w grupie leczonej dabigatranem vs warfaryną, objawową zatorowość płucną u 13 vs 7 chorych odpowiednio w grupach, a zmarło 1 vs 3 chorych.

Badanie przerwało z powodu poważnych objawów ubocznych u 115(9,0%) chorych w grupie leczonej dabigatranem i u 86(6,8%) chorych w grupie leczonej warfaryną (HR 1,33; 95% CI 1,01-1,76; p = 0,05). Ostry zespół wieńcowy rozpoznano u 5 vs 3 chorych odpowiednio w grupach (p = 0,73). Poszczególne objawy uboczne wystąpiły z podobną czystością w grupach z wyjątkiem dyspepsji na która uskarżało się 39(3,1%) chorych w grupie leczonej dabigatranem i 9(0,7%) chorych w grupie leczonej warfaryną (p < 0,001).

 

Dabigatran w stałej dawce włączony do przewlekłego leczenia ostrej zakrzepicy żylnej ma podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa w porównaniu do warfaryny i nie wymaga monitorowania antykoagulogicznego.