Zalecenia dotyczące farmakoterapii u chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (non ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS) w trakcie zabiegów inwazyjnych na naczyniach wieńcowych (percutaneous coronary intervention, PCI) wskazują na konieczność równoczesnego stosowania leczenia antytrombinowego i przeciwpłytkowego. Korzystne wyniki dotychczasowych badań z zastosowaniem biwalirudyny (bezpośredniego inhibitora trombiny wykazującego właściwości przeciwpłytkowe) sprawiły, że potrzeba ustalenia optymalnych schematów terapeutycznych, łączących wysoką efektywność i zmniejszających do minimum powikłania krwotoczne, stała się ponownie aktualna.

 

Cel badania
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eptifibatidu łącznie z pośrednimi inhibitorami trombiny w porównaniu z monoterapią biwalirudyną w trakcie zabiegów PCI u chorych z NSTE-ACS.

Grupę badaną stanowiło 875 chorych między 18. a 80. rokiem życia, leczonych PCI z powodu niestabilnej dusznicy lub NSTE-ACS, z ≥ 10-minutowym bólem dławicowym spoczynkowym i z co najmniej jednym czynnikiem wysokiego ryzyka (cukrzyca, dodatni test troponinowy T/I lub CKMB, obniżenie ST > 0,5 mm, wskaźnik ryzyka TIMI dla NSTEMI ≥ 3).

Randomizacja do grupy leczonej eptifibatidem i obniżoną dawką UFH (n = 298 chorych) lub eptifibatidem i zredukowaną dawką enoksaparyny (n = 275 chorych) lub do grupy otrzymującej biwalirudynę w monoterapii (n = 284 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali 160-325 mg ASA przed PCI i 300 mg klopidogrelu bezpośrednio przed stentowaniem. Eptifibatid podawano w 2 dawkach nasycających po 180 µg/kg i.v. w odstępach 10-minutowych, a następnie we wlewie ciągłym 2 µg/kg/min przez 18-24 godz. UFH podawano w dawce nasycającej 50 U/kg, a następnie w dawkach frakcjonowanych w celu utrzymania ACT 250-200 s. Enoksaparynę podawano w dawce 0,5 mg dożylnie. Biwalirudynę stosowano w dawce nasycającej 0,75 mg/kg/godz. i wlewie 1,75 mg/kg w trakcie zabiegu PCI. W przypadku, gdy ACT obniżyło się 200 s stosowano dodatkową pojedynczą dawkę 0,3 mg/kg m.c. Protokół badania pozostawiał do decyzji operatora możliwość kontynuowania wlewu biwalirudyny przez 4 godz. po zabiegu. W przypadku zaistnienia wskazań do podania blokera receptora GPIIb/IIIa w grupie biwalirudyny lek ten mógł być podany. U chorych z niewydolnością nerek redukowano dawkę eptifibatidu do 1 µg/kg/min, a dawkę biwalirudyny redukowano do 1,4 mg/kg/godz. Po PCI stosowano ASA i tienopirydyny zgodnie z zaleceniami.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: rezerwa wieńcowa (coronary flow reserve, CFR) oceniana jako poprawa dynamiki przepływu po zabiegu, wyliczona ze stosunku skorygowanej liczby klatek filmu przed i po podaniu adenozyny (corrected TIMI frame count, cTFC) po PCI, oraz przepływ tkankowy (TIMI myocardial perfusion grade, TMPG). Bezpieczeństwo leczenia oceniano na podstawie częstości powikłań krwotocznych w skali TIMI.

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony; czas trwania i odsetek chorych z niedokrwieniem w ciągu 24 godzin, zgon, zawał i nawrót niedokrwienia stwierdzony po badaniu EKG metodą Holtera w okresie 48 godz. od randomizacji.

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 67% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 65% chorych, przebyty zawał u 21%, przebyte PCI u 25%, cukrzycę u 36,5% chorych w grupie eptifibatidu i 44,4% chorych w grupie biwalirudyny (p = 0,026), dyslipidemię u 55% chorych. Palacze – 37% badanych.

Niestabilna dusznica – 51% chorych, NSTEMI – 49%. Stent pokryty lekiem antyproliferacyjnym implantowano u 79% chorych, a klasyczny u 24% chorych. Średni czas od początku objawów do randomizacji 40 godz.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: rezerwa wieńcowa była istotnie statystycznie wyższa w grupie leczonej biwalirudyną 1,43 vs 1,30 w porównaniu z grupą leczoną eptifibatidem i UFH (p = 0,025) i nie różniła się przy porównaniu z grupą leczoną eptifibatidem i enoksaparyną (1,43 vs 1,38 p = 0,151).

Natomiast przepływ tkankowego był istotnie statystycznie lepszy w całej grupie otrzymującej eptifibatid. TMPG 3 uzyskano u 57,5% chorych vs 50,9% chorych w grupie biwalirudyny (p = 0,048).

Liczba poważnych krwawień była podobna w grupach, natomiast różnica dotyczyła liczby chorych, u których wykonano transfuzję krwi. W grupie biwalirudyny krew otrzymało 0,4% chorych, w grupie eptifibatidu i enoksaparyny 4,6% chorych (p = 0,001), a w grupie leczonej eptifibatidem i UFH – 4,0% chorych (p = 0,003).

Drugorzędowy punkt końcowy: nie stwierdzono różnic w odsetku chorych z elektrokardiograficznymi cechami niedokrwienia serca w czasie 24-godzinnego monitorowania EKG po PCI (5,3% chorych vs 5,7% chorych), natomiast łączny czas niedokrwienia był wyższy w grupie biwalirudyny niż eptifibatidu - 169 min vs 36 min (p = 0,013). Złożony punkt końcowy wystąpił z porównywalną statystycznie częstością w grupach; u 14,2% chorych z grupy eptifibatidu i u 18% chorych z grupy biwalirudyny (OR 1,35; 95% CI 0,91-2,01; p = 0,15).

Zastosowanie biwalirudyny w trakcie PCI u chorych z NSTE-ACS poprawia rezerwę wieńcową i niesie ze sobą niższe ryzyko konieczności przetoczenia krwi. Zastosowanie eptifibatidu poprawia natomiast przepływ tkankowy i redukuje czas niedokrwienia po PCI.