U chorych z ostrą niewydolnością serca, współistniejąca dysfunkcja nerek, lub pogorszenie funkcji nerek w czasie leczenia szpitalnego jest istotnym czynnikiem prognostycznym gorszych wyników leczenia. Wzrost stężenia kreatyniny (≥ 0,3 mg/dl) obserwowany u około jednej-trzeciej chorych leczonych z powodu ostrej niewydolności serca, obserwuje się przedłużenie okresu leczenia szpitalnego, częstszy nawrót dolegliwości i większa śmiertelność w tej grupie chorych. Mechanizmy prowadzące do pogorszenia czynności nerek są złożone, a jednym z modulatorów fizjologii nerki jest adenozyna działająca poprzez receptor adenozynowy A1. U chorych z ostrą niewydolnością serca obserwuje się wzrost stężenia adenozyny, co może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Zablokowanie receptora adenozynowego powoduje rozszerzenie naczynia doprowadzającego do kłębka co poprawia przepływ krwi, wzmaga diurezę poprzez zablokowanie readsorpcji sodu w cewce proksymalnej z osłabieniem sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego. Rolofilina antagonista receptora A1 jest pochodną ksantyn o wysokim powinowactwie do receptora A1.

Ocena różnych dawek rolofiliny zastosowanej u chorych z ostrą niewydolnością serca i niewydolnością nerek.

Grupę badaną stanowiło 301 chorych w wieku > 18 lat, z ostrą niewydolnością serca z towarzysząca niewydolnością nerek, z objawami do 24 godz. od ich początku. Ostra niewydolność serca była definiowana jako duszność w spoczynku, z ciśnieniem żylnym > 8 cm, z rzężeniami nad 1/3 powierzchnią pól płucnych, z obrzękami obwodowymi ≥ +2 lub obrzęk okolicy lędźwiowej. Do badania włączono chorych z podwyższonym stężeniem BNP (> 250 pg/ml) lub NT-proBNP (> 1000 pg/ml). Niewydolność nerek rozpoznawano w oparciu o klirensu kreatyniny (20 a 80 ml/min) wyliczanego ze wzoru Cockcrofta-Gaulta. Z badania wyłączono chorych z wysokim ryzykiem napadów padaczkowych, a u chorych z pośrednim ryzykiem takich napadów, podawano doustnie lorazepam 30 min. przed podaniem rolofiliny.

Randomizacja do grupy otrzymującej placebo (n = 78 chorych) lub do grupy otrzymującej 10 (n = 74 chorych), 20 (n = 75 chorych) lub 30 mg rolofiliny (n = 74 chorych). Rolofilinę podawano dożylnie przez okres 4 godz., przez 3 dni lub do opuszczenia szpitala. Wszyscy chorzy otrzymywali typowe leczenie. Objawy i oznaki niewydolności serca oceniano codziennie do 7 dni lub do opuszczenia szpitala. Kontrolne badania po 14 i 60 dniach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: ocena kliniczna chorych jako poprawa, pogorszenie i bez zmian.

Drugorzędowy punkt końcowy: zgon lub ponowne leczenie szpitalne w ciągu 60 dni.

Średni wiek chorych wyniósł 70 lat, mężczyźni stanowili 60% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 82% chorych, dusznicę bolesną u 73%, migotanie lub trzepotanie przedsionków u 46%, cukrzycę u 51%. Średnia masa ciała – 83 kg, średnia stężenie kreatyniny – 1,52 mg/dl, klirens kreatyniny – 50 ml/min.

W klasie II NYHA było 17% badanych, w III – 43% i w IV – 40%. Podwyższone stężenie BNP lub NT-proBNP u 78% badanych. Lorazepam otrzymało 27% chorych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: liczba chorych u których obserwowano poprawę w 7 dniu leczenia była większa w grupach otrzymujących rolofilinę w porównaniu z grupa placebo. W grupie otrzymującej 30 mg leku poprawę obserwowano u 52,7% chorych, a w grupie placebo u 37,2%, pogorszenie u 16,2 vs 28,2% chorych (OR 0,51: 95% CI 0,28-0,94). W grupie leczonej 20 mg rolofiliny (OR 0,73: 95% CI 0,40-1,31) i 10 mg (OR 0,77: 95% CI 0,43-1,39) różnica nie była istotna statystycznie.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmarło 27 chorych, a ponownie leczono szpitalnie 64 chorych w ciągu 60 dniach obserwacji we wszystkich grupach. Różnice pomiędzy grupami nie były istotne statystycznie, chociaż w grupie otrzymującej 30 mg rolofiliny obserwowano trend w kierunku lepszych wyników (OR 0,55: 95% CI 0,28-1,04).

W grupach leczonych rolofiliną obserwowano większy ubytek masy ciała w porównaniu z grupą placebo. Po 24 godz. wyniósł on 0,8 kg, po 48 godz. – 1,0 kg, a po 72 godz. – 1,1 kg w grupie placebo, natomiast w grupie otrzymującej 30 mg rolofiliny odpowiednio 1,3, 1,9 i 2,0 kg. Umiarkowane lub znaczne ustąpienie duszności obserwowano po 24 godz. u 49% chorych, po 48 godz. u 64% i po 72 godz. u 76% w grupie placebo, natomiast w grupie otrzymującej 30 mg rolofiliny u 66, 77 i 76% chorych. W 14 dniu obserwacji średnie stężenie kreatyniny wzrosło o 0,22 mg/dl w grupie placebo, a uległo obniżeniu o 0,02 mg/dl w grupie leczonej 30 mg rolofiliny (p = 0,03).

Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w ilości objawów ubocznych.

 

Rolofilina blokująca receptor A1 zmniejsza ryzyko niewydolności nerek u chorych z ostrą niewydolnością serca, zwiększając liczbę chorych z poprawą stanu ogólnego.