Chorzy na cukrzycę stanowią grupę wysokiego ryzyka chorobowości i śmiertelności w porównaniu z całą populacją, z 2–6 razy większym ryzykiem pierwszego lub następnego udaru niedokrwiennego. W strategii postępowania w prewencji udaru obok obniżania ciśnienia tętniczego, leczenia przeciwpłytkowego, zmniejszania stężenia lipidów, ważną rolę odgrywa prawidłowa kontrola poziomu glikemii. Utrzymanie u chorych na cukrzycę normoglikemii wiąże się z redukcją zachorowań na choroby związane z mikrokrążeniem, natomiast wpływ takiego leczenia na choroby naczyniowe nie jest do końca poznany. Tiazolidinediony są nową grupą leków o wyraźnym efekcie obniżającym poziom glikemii, poprzez aktywację receptorów peroksyzomów γ. W badaniu PROactive oceniającym wpływ pioglitazonu na układ naczyniowy w powiązaniu z normalizacją glikemii, w grupie chorych leczonych pioglitazonem udar mózgu wystąpił u 3,3% chorych w porównaniu z 4,1% w grupie placebo, nie osiągając istotności statystycznej pomiędzy grupami.

Cel badania
Ocena wpływu pioglitazonu na powikłania naczyniowe mózgowe w podgrupie chorych z przebytym udarem mózgu w porównaniu z grupą bez przebytego wcześniej udaru.

Grupę badaną stanowiło 5238 chorych w wieku 35–75 lat, z rozpoznaną cukrzycą typu 2 i stężeniem HBA_1C > 6,5%. Chorzy z objawami choroby naczyniowej: zawałem, rewaskularyzacją inwazyjną lub kardiochirurgiczną naczyń wieńcowych przebytą w ciągu ostatnich 6 mies., ostrym zespołem wieńcowym w ciągu ostatnich 3 mies. przed włączeniem do badania lub z udokumentowaną chorobą wieńcową lub naczyń obwodowych.

Randomizacja chorych do grupy leczonej pioglitazonem we wzrastających dawkach (15–45 mg w zależności od tolerancji), który był dodawany do dotychczas przyjmowanych leków, lub do grupy placebo. W omawianej pracy oceniono chorych, którzy przebyli udar mózgu ≥ 6 mies. przed randomizacją (n = 984), oraz grupę bez przebytego udaru (n = 4254). W grupie po przebytym udarze pioglitazonem leczono 486 chorych, do grupy placebo zaliczono 498 chorych. W grupie bez przebytego udaru pioglitazon stosowano u 2119 chorych, a placebo u 2135.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zgony z jakichkolwiek przyczyn, zawał, udar, ostry zespół wieńcowy, zabiegi rewaskularyzacyjne na naczyniach wieńcowych (inwazyjne i chirurgiczne) oraz na naczyniach kończyn dolnych lub amputacje powyżej kostki.

Drugorzędowy punkt końcowy: zgon z każdej przyczyny, zawał i udar.

Średni wiek chorych wynosił 62 lata, mężczyźni stanowili 61% badanych w grupie z przebytym udarem i 67% w grupie bez przebytego udaru. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 83% w grupie z przebytym udarem vs 74% chorych w grupie bez przebytego udaru, przebyty zawał u 18 vs 53% chorych, przebyte PCI/CABG u 10 vs 36% chorych, retinopatię, nefropatię i neuropatię u 50 vs 40% chorych, chorobę naczyń obwodowych u 10 vs 22% chorych odpowiednio w grupach. Palacze – 13% badanych. Średni BMI – 31 kg/m², średnia wartość BP – 144/84 mm Hg.

Średni czas trwania cukrzycy wynosił 9 lat w grupie z przebytym udarem mózgu i 8 lat w grupie bez przebytego udaru. Statyny stosowano u 42 vs 54% chorych odpowiednio w grupach.

Średnie stężenie HbA_1C uległo zmniejszeniu w grupach leczonych pioglitazonem o 0,9%, natomiast w grupie placebo z uprzednio przebytym udarem o 0,3% (p < 0,0001) i w grupie bez przebytego udaru o 0,4% (p < 0,0001). Obniżenie wartości SBP i DBP było podobne w grupach, natomiast zmniejszenie stężenia TG było istotnie statystycznie niższe w grupach leczonych pioglitazonem (p < 0,0001), podobnie jak zwiększenie stężenia HDL (p < 0,0001).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: obserwowano trend w kierunku lepszych wyników w grupie z przebytym udarem leczonej pioglitazonem. Punkt pierwotny wystąpił u 20,2 vs 25,3% chorych odpowiednio w grupach (HR 0,78; 95% CI 0,60–1,02; p = 0,067), natomiast w grupie bez przebytego udaru leczenie pioglitazonem nie miało wpływu na częstość zdarzeń niepożądanych. Punkt pierwotny wystąpił u 19,6 vs 20,9% chorych odpowiednio w grupach (HR 0,94; 95% CI 0,82–1,07; p = 0,35).

W grupie z przebytym udarem leczenie pioglitazonem wiązało się natomiast z istotnie statystycznie niższą częstością wystąpienia udaru, który obserwowano u 5,6% chorych w porównaniu z 10,2% w grupie placebo (HR 0,53; 95% CI 0,34–0,85; p = 0,009). Różnicy tej nie obserwowano w grupie bez przebytego udaru (2,8 vs 2,6% chorych; p = 0,77). Zgon z

przyczyn sercowych, zawał i udar niezakończone zgonami częściej obserwowano w grupie placebo wśród chorych z przebytym udarem – u 13,0 chorych w grupie leczonej vs 17,7% w grupie placebo (HR 0,72; 95% CI 0,53–1,00; p = 0,047). W grupie bez przebytego udaru nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami (9,2 vs 10,5% chorych; p = 0,13)

Drugorzędowy punkt końcowy: wystąpił z podobną częstością zarówno w grupie z przebytym udarem (p = 0,11), jak i bez przebytego udaru (p = 0,11).

W analizie wieloczynnikowej niezależnymi czynnikami wystąpienia punktu pierwotnego w grupie z przebytym udarem było leczenie pioglitazonem (p = 0,0076) i statynami (p = 0,0126). Natomiast w grupie bez przebytego udaru czynnikami zwiększającymi ryzyko udaru były wiek (p = 0,0002), stężenie HbA_1C ≥ 7,5% (p = 0,0038), stężenie kreatyniny ≥ 130 µmol/l (p = 0,047) i choroba naczyń obwodowych (p = 0,0092).

 

W grupie chorych na cukrzycę typu 2 po przebytym udarze mózgu leczenie pioglitazonem znacząco redukuje ryzyko udaru. Podobnego efektu nie obserwowano w grupie chorych bez przebytego udaru mózgu.