Odpowiedź na leczenie klopidogrelem jest zmienne osobniczo, a 5 do 30% chorych nie odpowiada na leczenie w początkowym okresie leczenia. Klopidogrel jest prolekiem i wymaga konwersji do formy aktywnej przy udziale cytochromu P450 (CYP) 3A4 i 3A5 przy udziale enzymów 2C19, 2C9 i 1A2. Wykazano polimorfizm genów kodujących enzymy uczestniczące w metabolizmie klopidogrelu. Polimorfizm CYP3A4 i CYP3A5 praktycznie nie występuje w rasie kaukaskiej. Natomiast polimorfizm CYP2C19 i CYP2C9 jest dobrze poznany. Allele CYP2C19*2, *3 i *4 wiążą się z utratą funkcji enzymu i z osłabioną odpowiedzią na klopidogrel, podobnie jak CYP2C19*17 związany z ultraszybką aktywnością enzymu.

 

Grupę badaną stanowiło 60 chorych kierowanych do planowego zabiegu PCI.

Randomizacja do grupy otrzymującej 5 mg werpamilu dotętniczo (n = 31 chorych) lub do grupy placebo (n =29 chorych). Następnie wszyscy chorzy otrzymywali 600 mg klopidogrelu na początku zabiegu PCI i 10 min po podaniu werpamilu lub placebo. 2 godz. po zabiegu chorzy ponownie randomizowani do grupy otrzymującej ponownie 600 mg klopidogrelu (n = 37 chorych) lub do grupy  placebo (n = 23 chorych). Następnego dnia rano ponowna randomizacja do grupy otrzymującej przez okres tygodnia 150 mg klopidogrelu (n = 38 chorych) lub do grupy otrzymującej 75 mg (n = 22 chorych). Po tym okresie wszyscy chorzy otrzymywali przewlekle 75 mg klopidogrelu. Krew tętniczą do badań pobierano na początku badania, po 2, 4, 7 godz. i po 7 dniach. Zablokowanie płytek oceniano za pomocą analizatora VerifyNow. Oporność na klopidogrel definiowano jako zablokowanie < 10% płytek dla maksymalnej stymulacji.

Polimorfizm CYP3A5. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w zahamowaniu płytek u chorych z genotypem CYP3A5.

Polimorfizm CYP2C19 i CYP2C9. Zahamowanie płytek 2 godz. po podaniu klopidogrelu było istotnie statystycznie większe u chorych nosicieli CYP2C19*1*1 (średnio 23% zahamowanych płytek) nież u nosicieli CYP2C19*2 lub *4 (średnio 10% zahamowanych płytek, p = 0,029) i nosicieli CYP2C19*17 (średnio 9% zahamowanych płytek, p = 0,026). W badaniu nie stwierdzono u chorych allelu CYP2C19*3. W grupie chorycyh z allelem CYP2C19*1*1 nie było różnic w zahamowaniu płytek po dawce 600 i 1200 mg ocenianych po 4 godz. (p = 0,3), po 7 godz. (p = 0,05) i po 7 dniach (p = 0,2). Natomiast u chorych z allelem CYP2C19*2 lub *4 różnica w zahamowaniu płytek po 600 i 1200 mg była istotna statystycznie. Po 4 godz. w grupie otrzymującej 600 mg było zahamowanych 14% płytek a w grupie otrzymującej 1200 mg 37% (p = 0,002), po 7 godz. obserwowano trend w kierunku lepszych wyników (22 vs 42% płytek, p = 0,09), a po 7 dniach 14 vs 51% zahamowanych płytek (p = 0,042).

Genotyp CYP2C9 nie wpływa istotnie na odpowiedź płytek z wyjątkiem nosicieli CYP2C9*1*3 u których stwierdzono zmniejszone zahamowanie płytek w porównaniu z nosicielami CYP2C9*1*1 w 7 godz. po podaniu dawki 600 mg klopidogrelu (9 vs 31% zahamowanych płytek, p = 0,045).

Nosiciele allelu CYP2C19*2 i *4 wykazują zmniejszone zahamowanie płytek po dawce 600 mg klopidogrelu, a prawidłową odpowiedź obserwuje się po dawce 1200 mg. Określenie genotypu przy istotnym polimorfizmie genów może być pomocne przy indywidualizowaniu i optymalizowaniu leczenia klopidogrelem.