Klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg podany bezpośrednio przed przezskórnym zabiegiem inwazyjnym (percutaneous coronary inetrvention, PCI) powoduje większe zhamowanie płytek i zmniejsza częstość martwicy okołozabiegowej w porównaniu do mniejszych dawek. W badaniach oceniających większe dawki klopidogrel podawanego jednorazowo nie wykazano korzyść ze zwiększenia dawek. Jednym z sugerowanych mechanizmów które powodują, że zwiększanie dawki klopidogrel nie przekłada się na lepszy efekt kliniczny jest ograniczona zdolność wchłaniania klopidogrelu w przewodzie pokarmowym. Glikoproteina P, pompa białkowa usuwająca nadmiar związków złożonych z komórki w przewodzie pokarmowym, może odpowiadać za zmniejszoną absorpcję klopidogrelu. Werpamil, lek dość często stosowany w czasie zabiegów PCI, blokuje glikoproteinę P w krótkim okresie czasu, a w dłuższym okresie czasu zwiększa stężenie glikoproteiny P (up-regulation). Werapamil hamuje również cytochrom CYP3A4, co może zaburzać farmakokinetykę klopidogrelu metabolizowanego przez ten układ.

 

Ocena skuteczność dwóch dawek klopidogrelu 1200 z 600 mg i ocena interakcji z werapamilem.

Grupę badaną stanowiło 60 chorych kierowanych do planowego zabiegu PCI.

Randomizacja do grupy otrzymującej 5 mg werpamilu dotętniczo (n = 31 chorych) lub do grupy placebo (n =29 chorych). Następnie wszyscy chorzy otrzymywali 600 mg klopidogrelu na początku zabiegu PCI i 10 min po podaniu werpamilu lub placebo. 2 godz. po zabiegu chorzy ponownie randomizowani do grupy otrzymującej ponownie 600 mg klopidogrelu (n = 37 chorych) lub do grupy  placebo (n = 23 chorych). Następnego dnia rano ponowna randomizacja do grupy otrzymującej przez okres tygodnia 150 mg klopidogrelu (n = 38 chorych) lub do grupy otrzymującej 75 mg (n = 22 chorych). Po tym okresie wszyscy chorzy otrzymywali przewlekle 75 mg klopidogrelu. Krew tętniczą do badań pobierano na początku badania, po 2, 4, 7 godz. i po 7 dniach. Zablokowanie płytek oceniano za pomocą analizatora VerifyNow. Oporność na klopidogrel definiowano jako zablokowanie < 10% płytek dla maksymalnej stymulacji.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zahamowanie płytek w 2, 4 i 7 godz. po podaniu werapamilu; w 4 i 7 godz. po podaniu klopidogrelu w dawce nasycającej i w 7 dniu ocena dawki stosowanej przewlekle.

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie troponiny i CKMB po 7 godz. po zabiegu. Klinicznie zgon, zawał, krwawienia i objawy uboczne po stosowanych lekach.

Średni wiek chorych wyniósł 68 lat, mężczyźni stanowili 83% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 57% chorych, przebyty zawał u 12%, przebyte PCI u 20%, przebyte CABG u 10%, niewydolność serca u 3%, cukrzycę u 18%. Palacze – 10% badanych. Średni BMI – 29 kg/m², średnia wartość BP – 133/79 mm Hg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: nie obserwowano różnic pomiędzy grupą która otrzymała werapamil, a grupą kontrolną w stopniu zahamowania płytek zarówno po 2 godz. (20,9 vs 17,0% zahamowanych płytek, p = 0,6), 4 godz. (37,6 vs 32,9%, p = 0,4) jak i po 7 godz. (42,1 vs 40,4%, p =0,7). Natomiast różnica pomiędzy grupą otrzymującą 600 lub 1200 mg klopidogrelu była istotna statystycznie i po 4 godz. liczba zahamowanych płytek wynosiła  23,7 vs 42,0% (p = 0,003), a po 7 godz. wzrosła do 28,7 vs 48,9% (p = 0,03). Po 7 dniach różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie, liczba zahamowanych płytek wynosiła 35,7 vs 44,5% odpowiednio w grupach (p = 0,3).

W podgrupach otrzymujących 75 lub 150 mg klopidogrelu dziennie w leczeniu przewlekłym, po tygodniu liczba zahamowanych płytek odpowiednio w grupach wynosiła 28,8 vs 49,8% (p = 0,01). W grupie otrzymującej 1200 mg klopidogrelu zahamowanie płytek po 7 dniach było podobne do obserwowanego u chorych otrzymujących 150 mg klopidogrelu w dawce przewlekłej.

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie troponin było znacząco wyższe w grupie z opornością na klopidogrel w porównaniu do grupy odpowiadającej na leczenie. Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami otrzymującymi 600 lub 1200 mg klopidogrelu w stężeniu troponin po 7 godz. po zabiegu. W grupie otrzymującej 1200 mg leku u 3 chorych wystąpiły objawy żołądkowo-jelitowe, oraz dwa krwawienia miejscowe.

 

Dawka 1200 mg klopidogrelu podawano w dwóch dawkach po 600 mg w odstępach 2 godz. powoduje szybsze i znacząco większe zahamowanie płytek, niż obserwowane po dawce 600mg. Przewlekłe stosowanie 150 mg klopidogrelu powoduje większe zahamowanie płytek niż dawka 75 mg.