U chorych z migotaniem przedsionków z umiarkowanym i wysokim ryzykiem wystąpienia udaru zaleca się profilaktyczne stosowanie doustnych antagonistów witaminy K, z utrzymaniem INR w granicach 2,0-3,0. Antagoniści witaminy K mają jednak liczne ograniczenia związane z powolnym początkiem działania i przedłużonym okresem działania po ich odstawieniu, z wąskim oknem terapeutycznym wymagającym ciągłego monitorowania aktywności antykoagulacyjnej oraz stwierdza się interakcje z licznymi lekami i pożywieniem. W efekcie często obserwuje się zmienną osobniczo odpowiedź na stosowane dawki, oraz podwyższone ryzyko krwawień. AZD0837 jest nowym doustnym, szybko metabolizowanym lekiem do AR-H067637 będącym selektywnym bezpośrednim inhibitorem trombiny. Półokres trwania AR-H067637 wynosi 9-14 godz. u zdrowych ochotników i wydalany jest z moczem i z żółcią.

 

Ocena bezpieczeństwa i tolerancji AZD0837 leku o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do leczenia antagonistami witaminy K.

Grupę badaną stanowiło 949 chorych z utrwalonym, utrzymującym się lub napadowym migotaniem przedsionków potwierdzonym badaniem EKG, bez stwierdzanej wady zastawkowej. Dodatkowo jeden (umiarkowane ryzyko) lub dwa lub więcej (wysokie ryzyko) czynniki ryzyka: wiek ≥ 75 lat, objawowa niewydolność serca, dysfunkcja skurczowa lewej komory, cukrzyca, leczone nadciśnienie tętnicze (chorzy z BP < 160/100 mm Hg włączani do badania). Do badania nie włączano chorych po przebytych urazach i zabiegach chirurgicznych, po przebytym zawale mięśnia sercowego, udarze lub TIA, z niewydolnością nerek i chorobami wątroby.

Randomizacja do grupy leczonej 150 mg AZD0837 (n = 164 chorych), 300 mg leku (n = 151 chorych), 450mg leku raz dziennie (n = 156 chorych) 200 mg leku dwa razy dziennie (n = 160 chorych) lub antagonistami witaminy K (n = 318 chorych). Grupa leczona antagonistami witaminy K była próbą otwartą. Po zakończaniu badania chorzy byli leczeni antagonistami witaminy K lub proponowano udział w dalszej części badania oceniającej bezpieczeństwo leczenia w dłuższym okresie czasu. Krwawienia klasyfikowano jako duże (spadek stężenia hemoglobiny ≥ 20 g/l, przetoczenie 2 lub więcej jednostek krwi, krwawienia do ważnych narządów lub przerwanie leczenia z powodu krwawienia), klinicznie ważne (spadek stężenia hemoglobiny < 20 g/l, przetoczenie 1 jednostki krwi, czasowe przerwanie leczenia z powodu krwawienia) lub małe. Krew do badań pobierano po 2, 4, 8 i 12 tyg. leczeni a następnie co 8 tyg. do zakończenia badania.

Średni wiek chorych wyniósł 69 lat, mężczyźni stanowili 68% badanych. Dusznicę bolesną stwierdzono u 40%, niewydolność serca u 41%, dyslipidemię u 50%, chorobę naczyń obwodowych u 5%. Średni BMI – 29,3 kg/m².

Udar mózgu lub TIA przebyło 14,5% chorych, w wiek ≥ 75 lat było 29% chorych, objawową niewydolność serca rozpoznano u 38%, dysfunkcję skurczową lewej komory u 24%, cukrzycę u 26%, a z powodu nadciśnienia tętniczego leczono 81,5% chorych. Około 70% chorych miało dwa lub więcej czynniki ryzyka udaru mózgu.

Średni okres obserwacji wyniósł 142 dni w grupie leczonej AZD 0837 i 161 dni w grupie otrzymującej doustne leki antykoagulacyjne. W grupie leczonej antagonistami witaminy K 57-68% chorych uzyskało wskaźnik w graniach 2,0-3,0 w okresie 6-36 tyg. obserwacji.

Duże krwawienia lub klinicznie istotne stwierdzono u 2(1,2%) chorych w grupie otrzymującej 150 mg AZD0837, u 5(3,2%) chorych w grupie otrzymującej 450 mg i u 7(4,4%) chorych w grupie otrzymującej 200 mg leku dwa razy dziennie. W grupie leczonej antagonistami witaminy K u 9(2,8%) chorych.

Objawy uboczne obserwowano u podobnej liczby chorych w grupach. Najczęściej obserwowano dolegliwości ze strony układu pokarmowego (biegunka, wzdęcia, nudności), które wystąpiły u 23% chorych w grupie otrzymującej AZD0837 i u 14% chorych w grupie leczonej antagonistami witaminy K. Leczenie z powodu objawów ubocznych przerwało w grupach leczonych 150, 300, 450 mg AZD0837 i 200 mg dwa razy dziennie oraz antagonistami witaminy K odpowiednio 6,7, 7,3, 10,3, 12,5 i 1,6% chorych.

W grupie leczonej AZD0837 stwierdzono wzrost stężenia kreatyniny o około 10% w całej grupie chorych. Po przerwaniu leczenia stężenie kreatyniny powróciło do poziomu wyjściowego. Stężenie cystatyny dokładniej oceniającej filtracje kłębuszkową było stałe i nie uległo zmianie zarówno w grupie leczonej AZD0837 jak i otrzymującej doustne leki antykoagulacyjne.

Farmakokinetyka. Spadek stężenia D-dimeru był podobny w grupach leczonych AZD0837 jak i w grupie wcześnie nieleczonej antagonistami wiatmny K. Natomiast w podgrupie chorych wcześnie otrzymującej doustne leki antykoagulacyjne stężenie D-dimeru pozostawało niskie.

AZD0837 jest lekiem dobrze tolerowanym. Dawka 300 mg powoduje zahamowanie trombiny w podobnym stopniu jak antagoniści witaminy K.