Metaloproteinazy (matrix metalloproteinases, MMP) są enzymami proteolitycznymi, które aktywnie uczestniczą w procesach przebudowy lewej komory. W badaniach eksperymentalnych (w tym na zwierzętach) wykazano, że zahamowanie metaloproteinaz prowadzi do przerwania procesów przebudowy i poprawy funkcji lewej komory. Prace nad lekiem blokującym metaloproteinazy zaowocowały syntezą związku PG-116800, doustnego inhibitora z wysokim powinowactwem do MMP-2, -3, -8, -9, -13, -14 i niskim do MMP-1, -7, stosowaniu którego nie towarzyszą objawy niepożądane ze strony układu kostno-mięśniowego.

 

Cel badania
Ocena skuteczności PG-116800 doustnego inhibitora metaloproteinazy w prewencji procesu przemodelowania lewej komory (left venticle, LV) po przebytym zawale serca z uniesieniem odcinka ST (ST elevation myocardial infarction, STEMI).

Grupę badaną stanowiło 253 chorych między 18. a 80. rokiem życia, ze STEMI i wartością EF ≥ 15% i ≤ 40% w badaniu echokardiograficznym w okresie 48 ± 24 godz. od początku objawów zawałowych. Do badania włączano chorych zarówno po PCI (percutaneous coronary intervention), jak i po leczeniu fibrynolitycznym i nieleczonych reperfuzyjnie.

Randomizacja do grupy otrzymującej 200 mg PG-116800 dziennie przez 30 dni, a następnie 200 mg dziennie przez 60 dni (n = 125 chorych) lub do grupy placebo (n = 128 chorych). Badania kontrolne przeprowadzono po 7, 14, 30, 45, 90, 120 i 180 dniach. Badanie echokardiograficzne było powtarzane po 14, 30, 90, 120 i 180 dniach.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany wskaźnika wymiaru końcoworozkurczowego LV po 90 dniach od zawału (∆ LVEDVI) w badaniu echokardiograficznym.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany LVEDVI po 30 dniach z oceną objętości LV, EF, ocena zmiany sferyczności LV po 30 i 90 dniach. Zgony i bezpieczeństwo stosowania leku mierzone częstością występowania objawów niepożądanych.

Średni wiek chorych wyniósł 60 lat, mężczyźni stanowili 70% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 26% chorych, cukrzycę u 15% chorych. Średnia wartość EF – 35%. PCI stwierdzono u 90% chorych, fibrynolizę u 5%, nieleczonych – 5%. Zawał przedni – 79% chorych. Średni czas od początku objawów do reperfuzji – 3 godz., od zawału do włączenia do badania – 54 godz. Zrandomizowanych w Polsce 68% badanych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: nie wykazano różnic pomiędzy grupami leczonymi w zakresie zmian LVEDVI. Wartość wyjściowa w grupie leczonej PG-116800 wynosiła 63,6 ml/m², po 90 dniach odnotowano zmianę o 5,09 ± 1,45 (średnia 68,6 ml/m²). W grupie kontrolnej odpowiednio – 61,3 ml/m², a po leczeniu zarejestrowano zmianę o 5,48 ± 1,41 (średnia – 66,8 ml/m²) (p = 0,42).

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiana LVEDVI po 30 dniach również nie była istotna pomiędzy grupami. W grupie badanej zmiana LVEDVI po leczeniu wynosiła 5,00 ± 1,12 vs 4,94 ± 1,10 w grupie kontrolnej (p = 0,52). Nie obserwowano również zmian w objętości końcoworozkurczowej i skurczowej LV, wartości EF i wskaźnika sferyczności LV.

Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do parametrów klinicznych, jak również liczby niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W grupie leczonej PG-116800 częściej wystąpiły objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego (13% chorych vs 0% p < 0,01) oraz lęk (8% vs 2% chorych p = 0,05). Często obserwowano objawy uboczne ze strony układu kostno-mięśniowego, ale różnice pomiędzy grupami nie były istotne statystycznie (21% chorych vs 15% chorych, p = 0,33).

Blokowanie aktywności metaloproteinaz za pomocą PG-116800 nie wpłynęło na zahamowanie procesu przemodelowania lewej komory i poprawę przebiegu klinicznego u chorych po STEMI.