Chorzy z cukrzycą i ostrym zespołem wieńcowym stanowią grupę wysokiego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Leczenie klopidogrelem i ASA skutecznie zapobiega zdarzeniom niedokrwiennym u chorych z ostrym zespołem wieńcowym, natomiast u chorych z cukrzycą obserwuje się gorsze wyniki leczenia i wyższą reaktywność płytek, w porównaniu z grupą chorych bez cukrzycy. Mechanizmy odpowiadające za gorsze wyniki leczenia klopidogrelem są złożone, a ostatnie badania sugerują niższą produkcję aktywnych metabolitów klopidogrelu. Tikagrelor jest odwracalnym, doustnym antagonistą receptora adenozynowego P2Y12, silniej blokującym receptor niż klopidogrel. W badaniu PLATO tikagrelor okazał się lekiem skuteczniejszym w prewencji zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów serca i udarów, bez istotnego wzrostu liczby poważnych krwawień w porównaniu z klopidogrelem u chorych z ostrym zespołem wieńcowym.

 

Ocena skuteczności tikagreloru w grupie chorych z cukrzycą i ostrym zespołem wieńcowym.

Grupę badaną stanowiło 18 624 chorych leczonych szpitalnie z powodu ostrego zespołu wieńcowego, z uniesieniem odcinka ST lub bez, z początkiem objawów do 24 godzin. U chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST wymagana była obecność co najmniej dwóch kryteriów z następujących: zmiany w zapisie EKG wskazujące na niedokrwienie, dodatni wynik oznaczenia markerów martwicy mięśnia sercowego lub jeden z czynników ryzyka (wiek ≥60 lat, przebyty zawał serca lub CABG, zwężenie naczynia wieńcowego >50% w co najmniej dwóch naczyniach, przebyty udar, TIA, zwężenie tętnicy szyjnej >50%, rewaskularyzacja naczyń mózgowych, cukrzyca, choroba tętnic obwodowych, przewlekła niewydolność nerek). U chorych z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST obecność co najmniej dwóch kryteriów z następujących: uniesienie odcinka ST co najmniej 0,1 mV w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach, nowo rozpoznany LBBB lub planowana pierwotna angioplastyka wieńcowa.

Randomizacja do grupy leczonej tikagrelorem (n=9333) lub do grupy leczonej klopidogrelem (n=9291). Chorzy w grupie leczonej tikagrelorem otrzymywali lek w dawce nasycającej 180 mg, a następnie 90 mg dwa razy dziennie. W grupie leczonej klopidogrelem chorzy nieleczeni wcześniej otrzymywali lek w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg dziennie. Chorym kierowanym po randomizacji do PCI podawano dodatkowo 90 mg tikagreloru lub 300 mg klopidogrelu, jeżeli od randomizacji upłynęły 24 godziny. W przypadku skierowania do zabiegu kardiochirurgicznego lek odstawiano na 24–72 godziny (tikagrelor) lub na 5 dni (klopidogrel). Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce 75–100 mg. Jeżeli chorzy wcześniej nie przyjmowali ASA, podawano pierwszą dawkę nasycającą w wysokości 325 mg i zalecano stosowanie ASA w tej dawce przez 6 miesięcy po implantacji stentu. Kontrolne badanie po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach i 1 miesiącu po zakończeniu leczenia.

W badanej grupie cukrzycę stwierdzono u 4662 chorych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zgony sercowo-naczyniowe, zawał lub udar, w ocenie bezpieczeństwa leczenia – duże krwawienia (kryteria PLATO) oraz zakrzepica w stencie według definicji ARC (Academic Research Consortium)

Średni wiek chorych z cukrzycą wynosił 64 lata, bez cukrzycy 61 lat (p<0,0001). 65% badanych w grupie z cukrzycą i 74% w grupie bez cukrzycy stanowili mężczyźni (p<0,0001).

W trakcie badania w grupie chorych z cukrzycą rzadziej wykonywano koronarografię (82,9% v. 86,8% chorych w grupie bez cukrzycy, p<0,0001), angioplastykę wieńcową (58% v. 66,5% chorych, p<0,0001), natomiast częściej wykonywano zabieg kardiochirurgiczny (13,2% v. 9,2% chorych, p<0,0001). Zawał serca z uniesieniem odcinka ST rozpoznano u 28,7% chorych w grupie z cukrzycą i u 40,8% chorych w grupie bez cukrzycy, zawał serca bez uniesienia odcinka ST – u 47,6% v. 41,1% chorych, dusznicę bolesną niestabilną u 20,9% v. 15,3% chorych, inne rozpoznanie u 2,8% v. 2,6% chorych (p<0,0001).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: współistnienie cukrzycy było istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia punktu pierwszorzędowego w porównaniu z grupą chorych bez cukrzycy (HR 1,66; 95% CI 1,51–1,82; p<0,0001). Również ryzyko wystąpienia składowych punktu pierwszorzędowego, takich jak zgon (HR 1,84; 95% CI 1,61–2,10; p<0,0001) lub zawał (HR 1,53; 95% CI 1,35–1,73; p<0,0001) było istotnie statystycznie wyższe. W ocenie bezpieczeństwa leczenia ryzyko wystąpienia dużego krwawienia (HR 1,41; 95% CI 1,28–1,55; p<0,0001) było wyższe w grupie z cukrzycą. Natomiast zakrzepice w stencie stwierdzano z podobną częstością w grupach (HR 1,26; 95% CI 0,91–1,77; p=0,17).

Nie stwierdzono różnic w punkcie pierwszorzędowym pomiędzy grupą leczoną tikagrelorem v. klopidogrelem w grupie chorych z cukrzycą, (14,1% v. 16.2% chorych odpowiednio w grupach; HR 0,88; 95% CI 0,76–1,03). Zmarła porównywalna liczba chorych (7,0% v. 8,7% chorych). Wśród diabetyków również liczba chorych z rozpoznanym zawałem była porównywalna w grupie leczonej tikagrelorem i klopidogrelem (8,4% v. 9,1% chorych). Duże krwawienia obserwowano u 14,1% v. 14,8% chorych, odpowiednio w grupach (HR 0,65; 95% CI 0,81–1,12).

U chorych cukrzycą i stężeniem glukozy na czczo <6,8 mmol/l lub z hemoglobiną glikowaną <6,0% wystąpiła podobna częstość zdarzeń niepożądanych oraz dużych krwawień, jak u chorych bez cukrzycy. Natomiast chorzy ze stężeniem glukozy na czczo ≥6,8 mmol lub z hemoglobiną glikowaną ≥6,0% odnieśli korzyść z leczenia tikagrelorem. Punkt pierwszorzędowy stwierdzono w grupie ze stężeniem hemoglobiny glikowanej ≥6,0% u 11,4% chorych, w grupie leczonej klopidogrelem u 14,2% chorych (HR 0,80; 95% CI 0,70–0,91). Zmarło 5,6% v. 7,4% chorych (HR 0,78; 95% CI 0,65–0,93), a zawał serca przebyło 6,8% v. 8,2% chorych (HR 0,81; 95% CI 0,68–0,96). Duże krwawienia obserwowano z podobną częstością w grupach, u 12,3% v. 12,6% chorych (HR 0,98; 95% CI 0,86–1,12). Podobne różnice obserwowano w grupie chorych ze stężeniem glukozy na czczo ≥6,8 mmol.

 

Chorzy z cukrzycą stanowią grupę wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego. Tikagrelor redukuje u nich liczbę zdarzeń niedokrwiennych bez względu na stan wyrównania glikemii, bez wzrostu liczby poważnych krwawień.