U chorych zarówno z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI), jak i bez uniesienia odcinka ST (non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) zaleca się łączne stosowanie klopidogrelu z ASA. Jest to jednak strategia kontrowersyjna w przypadku kierowania chorych do zabiegów kardiochirurgicznych w dalszych etapach postępowania. Klopidogrel ma opóźnione działanie ze względu na konieczność przekształcenia go w aktywne metabolity i charakteryzuje się umiarkowanym i zmiennym wpływem na hamowaniem agregacji płytek. Ponieważ jest nieodwracalnym antagonistą receptora adenozynowego P2Y12, prawidłowa funkcja płytek powraca powoli, w miarę powstawania nowych płytek krwi po 5–7 dniach od przerwania leczenia. Tikagrelor (AZD 6140) jest odwracalnym, doustnym antagonistą receptora adenozynowego P2Y12, silniej blokującym receptor niż klopidogrel. Stopień zahamowania płytek zależy od stężenia leku w osoczu. Funkcja płytek powraca po około 48 godzinach od odstawienia leku.

 

Ocena bezpieczeństwa i skuteczności tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u chorych kierowanych do leczenia kardiochirurgicznego do 7 dni po odstawieniu leków.

Grupę badaną stanowiło 18 624 chorych leczonych szpitalnie z powodu ostrego zespołu wieńcowego, ze STEMI lub NSTEMI, z początkiem objawów do 24 godzin. U chorych z NSTEMI obecność co najmniej dwóch z następujących kryteriów: zmiany w zapisie EKG wskazujące na niedokrwienie, dodatni wynik oznaczenia markerów wskazujących na martwicę mięśnia sercowego lub jeden z czynników ryzyka (wiek ≥60 lat, przebyty zawał serca lub CABG, zwężenie naczynia wieńcowego >50% w co najmniej dwóch naczyniach, przebyty udar, TIA, zwężenie tętnicy szyjnej >50%, rewaskularyzacja naczyń mózgowych, cukrzyca, choroba tętnic obwodowych, przewlekła niewydolność nerek). U chorych ze STEMI obecność co najmniej dwóch kryteriów z następujących: uniesienie odcinka ST o co najmniej 0,1 mV w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach, nowo rozpoznany LBBB lub planowana pierwotna angioplastyka wieńcowa.

Do leczenia kardiochirurgicznego (coronary artery bypass grafting, CABG) skierowano 1261 chorych, z czego w grupie leczonej tikagrelorem było 632 chorych, a w grupie leczonej klopidogrelem 629 chorych. Chorzy z grupy leczonej tikagrelorem otrzymywali lek w dawce nasycającej 180 mg, a następnie 90 mg dwa razy dziennie. W grupie leczonej klopidogrelem chorzy nieleczeni wcześniej otrzymywali lek w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg dziennie. Jeżeli chory był kierowany do zabiegu kardiochirurgicznego, lek odstawiano na 24–72 godziny w przypadku tikagreloru i na 5 dni w przypadku klopidogrelu. Ponowne leczenie rozpoczynano w możliwie najszybszym czasie po zabiegu CABG. Kontrolne badanie po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach i 1 miesiącu po zakończeniu leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zgony sercowo-naczyniowe, zawał lub udar, w ocenie bezpieczeństwa leczenia – duże krwawienia (kryteria PLATO).

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony; zgony, zawał lub udar, w ocenie bezpieczeństwa leczenia – małe krwawienia.

Średni wiek chorych wynosił 64 lata, 79% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 68% chorych, dusznicę bolesną u 53%, przebyty zawał u 20%, przebytą PCI u 10%, przebyte CABG u 1,5%, niewydolność serca u 4%, cukrzycę u 31%, niewydolność nerek u 5%, incydenty mózgowe u 6,5%, chorobę naczyń obwodowych u 7,5%.

W grupie kierowanej do CABG angiografię wykonano u 90% chorych, a angioplastykę u 19% chorych. W poszczególnych dniach do leczenia kardiochirurgicznego kierowano porównywalną liczbę chorych w grupach: w 1. dniu po odstawieniu leku 13% chorych, w 2. – 15%, w 3. – 15%, w 4. – 12%, w 5 – 14%, w 6. – 16% i w 7. – 15%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił z porównywalną częstością w grupach: u 66 chorych (10,6%) w grupie leczonej tikagrelorem i u 79 chorych (13,1%) w grupie leczonej klopidogrelem (HR 0,84; 95% CI 0,60–1,16; p=0,29). Duże krwawienia związane z zabiegiem kardiochirurgicznym obserwowano u 81,2% chorych leczonych tikagrelorem i u 80,1% chorych w grupie leczonej klopidogrelem (p=0,67). Krwawienia groźne dla życia obserwowano z podobną częstością w grupach (43,7% v. 42,6% chorych, p=0,73). Z powodu krwawień zmarła porównywalna liczba chorych w grupach (0,8% v. 1,0% chorych, p=0,77).

Drugorzędowy punkt końcowy: z przyczyn sercowo-naczyniowych zmarło 25 chorych (4,1%) w grupie leczonej tikagrelorem i 47 chorych (7,9%) w grupie leczonej klopidogrelem (HR 0,52; 95% CI 0,32–0,85; p<0,01). Natomiast pozostałe punkty końcowe wystąpiły z podobną częstością w grupach. Zawał stwierdzono u 6,0% v. 5,6% chorych (p=0,82), a udar obserwowano u 2,1% chorych w grupach (p=0,70). Z przyczyn niesercowych zmarło 0,7% v. 2,0% chorych w odpowiednio w grupie leczonej tikagrelorem lub klopidogrelem (p=0,07).

Z powodu krwawień przetoczono krew u 55,7% chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 56,5% chorych w grupie leczonej klopidogrelem (p=0,83).

Liczba zgonów była porównywalna w grupie chorych, u których lek odstawiono 1 dzień (lub krócej) przed operacją lub >4 dni. Natomiast w grupie, w której chorych operowano po 2–4 dniu od odstawienia leku liczba zgonów była istotnie mniejsza w grupie leczonej tikagrelorem, gdyż zmarło 3,4%  (15,5% chorych w grupie leczonej klopidogrelem) (HR 0,21; 95% CI 0,10-0,42; p<0,01), w tym z przyczyn sercowych 3,1% v. 11,8% chorych (HR 0,25; 95% CI 0,12-0,53; p<0,05).

 

W podgrupie chorych z ostrym zespołem wieńcowym, kierowanych do leczenia kardiochirurgicznego w ciągu 7 dni od odstawienia tikagreloru lub klopidogrelu, zmarło więcej chorych leczonych klopidogrelem, przy porównywalnej liczbie dużych krwawień.