U chorych z ostrym zespołem wieńcowym zaleca się stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej z użyciem ASA i klopidogrelu. Aktywność klopidogrelu wzrasta powoli z powodu transformacji proleku do aktywnych metabolitów, charakteryzuje się umiarkowanym i zmiennym zahamowaniem płytek, znacznym ryzykiem wystąpienia krwawień, zakrzepicy w stencie u chorych słabo reagujących na leczenie. Lekiem o większym wpływie na zahamowanie agregacji płytek jest prasugrel, ze zmniejszeniem ryzyka zakrzepicy w stencie, ale stosowanie leku wiążę się z większym ryzykiem krwawień u chorych z ostrym zespołem wieńcowym kierowanych do przezskórnych zabiegów inwazyjnych (percutaneous coronary intervention, PCI). Tikagrelor jest odwracanym doustnym antagonistą receptora adenozynowego P2Y12, silniej blokującym receptor niż klopidogrel. Liczba krwawień przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 i 180 mg dwa razy dziennie była podobna do tej, jaką stwierdzano w grupie leczonej klopidogrelem w dawce 75 mg dziennie. Z powodu epizodów duszności i pauz w badaniu holterowskim w grupie leczonej tikagrelorem w dalszych badaniach oceniano skuteczność tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie.

 

Ocena skuteczności tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu w prewencji zgonów i zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z ostrym zespołem wieńcowym w ciągu 12 miesięcy.

Grupę badaną stanowiło 18 624 chorych leczonych szpitalnie z powodu ostrego zespołu wieńcowego, z lub bez uniesienia odcinka ST, z początkiem objawów do 24 godz. U chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST obecność co najmniej dwóch kryteriów z następujących: zmiany w zapisie EKG wskazujące na niedokrwienie, dodatni wynik oznaczenia markerów wskazujących na martwicę mięśnia sercowego, lub jeden z czynników ryzyka (wiek ≥60 lat, przebyty zawał serca lub CABG, zwężenie naczynia wieńcowego >50% w co najmniej dwóch naczyniach, przebyty udar, TIA, zwężenie tętnicy szyjnej >50%, rewaskularyzacja naczyń mózgowych, cukrzyca, choroba tętnic obwodowych, przewlekła niewydolność nerek). U chorych z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST obecność co najmniej dwóch kryteriów z następujących: uniesienie odcinka ST co najmniej 0,1 mV w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach, nowo rozpoznany LBBB lub planowana pierwotna angioplastyka wieńcowa.

Randomizacja do grupy leczonej tikagrelorem (n=9333 chorych) lub do grupy leczonej klopidogrelem (n=9291 chorych). Chorzy w grupie leczonej tikagrelorem otrzymywali lek w dawce nasycającej 180 mg, a następnie 90 mg dwa razy dziennie. W grupie leczonej klopidogrelem wcześniej nieleczeni otrzymywali lek w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg dziennie. Jeżeli po randomizacji chorzy byli kierowani do PCI, dodatkowo podawano 90 mg tikagreloru lub 300 mg klopidogrelu, jeżeli minęło 24 godz. od randomizacji. Jeżeli chory był kierowany do zabiegu kardiochirurgicznego, lek odstawiano na 24 do 72 godz. w przypadku tikagreloru i na 5 dni w przypadku klopidogrelu. Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce od 75 do 100 mg. Jeżeli chorzy wcześniej nie pobierali ASA, podawano pierwszą dawkę nasycającą 325 mg, jak również zalecano stosowanie ASA w tej dawce przez 6 mies. po implantacji stentu. Kontrolne badanie po 1, 3, 6, 9 i 12 mies. i 1 mies. po zakończeniu leczenia. Monitorowanie holterowskie w ciągu pierwszych 7 dni i po 1 mies. leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zgony sercowo-naczyniowe, zawał lub udar, w ocenie bezpieczeństwa leczenia – duże krwawienia (kryteria PLATO) oraz zakrzepica w stencie według definicji ARC (Academic Research Consortium)

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony; zgony, zawał lub udar oraz inne powikłania sercowo-naczyniowe, w ocenie bezpieczeństwa leczenia – małe krwawienia.

 

 

Średni wiek chorych wyniósł 62 lata, mężczyźni stanowili 71% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 66% chorych, przebyty zawał u 21%, przebyte PCI u 13%, przebyte CABG u 6%, niewydolność serca u 6%, cukrzycę u 25%, dyslipidemię u 47%, incydenty mózgowe u 4%, chorobę naczyń obwodowych u 6%, chorobę obturacyjną płuc u 6%. Palacze – 36% badanych. Średni BMI – 27 kg/m².

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST rozpoznano u 38% chorych, bez uniesienia odcinka ST u 42,5% i niestabilną dusznicę bolesną  u 16,5%, inne rozpoznanie u 3%. Dodatni test troponinowy u 86% badanych. W grupie chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST wskaźnik ryzyka TIMI ≥3 u 45% chorych. W grupie chorych z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST wskaźnik ryzyka TIMI ≥5 u 21% chorych, obniżenie odcinka ST w badaniu EKG >0,1 mV u 57%, dodatni test troponinowy u 81%. Średni czas do rozpoczęcia leczenia wyniósł w obu grupach 11,3 godz. od początku dolegliwości bólowych w klatce piersiowej. W grupie leczonej klopidogrelem 79% chorych otrzymało 300 mg leku w dawce nasycającej, a 20% w dawce 600 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 864 (9,8%) chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 1014 (11,7%) chorych w grupie leczonej klopidogrelem (HR 0,84; 95% CI 0,77–0,92; p<0,001). Liczba dużych krwawień według kryteriów badania PLATO była porównywalna w grupach. Krwawienia obserwowano u 961 (11,6%) chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 929 (11,2%) chorych w grupie leczonej klopidogrelem (HR 1,04; 95% CI 0,95–1,13; p=0,43). Podobnie nie obserwowano różnic w liczbie krwawień według definicji TIMI (p=0,57). Krew przetoczono u 8,9% chorych w grupach. Zmarło z powodu poważnych krwawień 491 (5,8%) vs 480 (5,8%) chorych w grupach.

Drugorzędowy punkt końcowy: stwierdzono u 901 (10,2%) chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 1065 (12,3%) chorych w grupie leczonej klopidogrelem (HR 0,84; 95% CI 0,77–0,92; p<0,001). Zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych 353 (4,0%) vs 442 (5,1%) chorych odpowiednio w grupach (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,91; p=0,001), natomiast z innych przyczyn zmarło w czasie badania 399 (4,5%) vs 506 (5,9%) chorych (HR 0,78; 95% CI 0,69–0,89; p<0,001).

Zawał stwierdzono odpowiednio w grupach u 504 (5,8%) vs 593 (6,9%) chorych (HR 0,84; 95% CI 0,75–0,95; p=0,005), natomiast udar obserwowano z podobną częstością w grupach u 125 (1,5%) vs 106 (1,3) chorych (p=0,22). Inne zdarzenia niepożądane, jak zgony z przyczyn nienaczyniowych, nawrót niedokrwienia, TIA, zdarzenia zatorowe, obserwowano z podobną częstością w grupach.

Duże i małe krwawienia według kryteriów badania PLATO stwierdzono u 1339 (16,1%) chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 1215 (14,6%) chorych w grupie leczonej klopidogrelem (HR 1,11; 95% CI 1,03–1,20; p=0,008).

Napady duszności obserwowano u 1270 (13,8%) chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 721 (7,8%) chorych w grupie leczonej klopidogrelem (HR 1,84; 95% CI 1,68–2,02; p<0,001). Z tego powodu badanie przerwano u 79 (0,9%) i 13 (0,1%) chorych odpowiednio w grupach (p<0,001). Pauzy ≥3 sek. w monitorowaniu holterowskim obserwowano u 84 (5,8%) chorych w grupie leczonej tikagrelorem i u 51 (3,6%) chorych w grupie leczonej klopidogrelem (p=0,01).

Badanie z różnych przyczyn przerwało 23,4% chorych w grupie leczonej tikagrelorem i 21,5% w grupie leczonej klopidogrelem (p=0,002). Z powodu objawów ubocznych po leczeniu 7,4 vs 6,0% chorych odpowiednio w grupach (p<0,001).

 

Leczenie tikagrelorem w porównaniu do leczenia klopidogrelem chorych z ostrym zespołem wieńcowym z lub bez uniesienia odcinka ST wiąże się z istotną redukcją zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów i udarów bez wzrostu liczby poważnych krwawień.