Z dziesięciu poznanych enzymów wydzielniczych fosfolipazy A₂ (secretory phospholipase A₂, sPLA₂), typ IIA, V i X związany jest z zmianami miażdżycowymi. sPLA₂ modyfikuje cząsteczki LDL poprzez ich utlenianie, co powoduje że oksydowane cząsteczki LDL wykazują słabsze wiązanie się z receptorami i dłużej przebywają w układzie krążenia. Dodatkowe zmiany apoproteiny B w zmodyfikowanej cząsteczce pośredniczą w przedłużonym łączeniu się z ludzkimi aortalnymi proteoglikanami. Jest to punkt wyjścia do agregacji cząsteczek LDL, które następnie są usuwane przez makrofagi, które przekształcają się w komórki piankowate. Wysokie stężenie sPLA₂-IIA wiąże się z wystąpieniem zdarzeń wieńcowych u chorych z stabilną i niestabilną dusznicą i z wyższą śmiertelnością u chorych z zawałem serca. Warespladib jest nowym selektywnym inhibitorem sPLA₂-IIA.

 

Ocena skuteczności warespladibu w obniżeniu stężenia i aktywności sPLA₂-IIA, wpływu na lipidy i markery zapalne u chorych z chorobą wieńcową.

Grupę badaną stanowiło 393 chorych w wieku ≥ 18 lat z stabilną i niestabilną dusznicą bolesną, z udokumentowanymi zmianami miażdżycowymi naczyń wieńcowych lub po przebytych zabiegach rewaskularyzacyjnych.

Randomizacja do grupy placebo (n = 79 chorych) lub do grupy leczonej 50 mg warespladibu (n = 79 chorych), 100 mg (n = 80 chorych), 250 mg (n =  78 chorych) lub 500 mg leku (n = 77 chorych) przez okres 8 tyg. Badania kontrolne po 2, 4 i 8 tyg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: stężenie i aktywność sPLA₂-IIA po 8 tyg. leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiany w markerach zapalnych i lipidach w porównaniu do wartości wyjściowych.

Średni wiek chorych wyniósł 62 lat, mężczyźni stanowili 78% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 77,5% chorych, przebyty zawał u 66%, przebyte CABG u 67,5%, cukrzycę u 26%. Średni BMI – 30,5 kg/m².

Pierwszorzędowy punkt końcowy: średnie stężenie sPLA₂-IIA uległo obniżeniu o 13,6 pmol/l po 8 tyg. leczenia w grupach otrzymujących warespladib w porównaniu z 1,4 pmol/l w grupie placebo (p < 0,0001). Spadek stężenia sPLA₂-IIA zależał od stosowanej dawki leku i wyniósł od 69,2% w grupie otrzymującej 50 mg leku do 95,8% w grupie leczonej 500 mg leku. Zmniejszenie stężenia sPLA₂-IIA było znacząco niższe we wszystkich grupach leczonych już po 2 tyg. leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: średnie obniżenie stężenia LDL we wszystkich leczonych grupach wyniosło 0,3 mmol/l w porównaniu z obniżeniem wynoszącym 0,1 mmol/l w grupie placebo (p = 0,0035). Również obniżenie cholesterolu (p < 0,01) i non-HDL (p < 0,01) było istotny statystycznie wyższe w grupach leczonych. W grupach leczonych stężenie oksydowanych cząsteczek LDL spadło o 3,8 mU/l w porównaniu do wartości wyjściowych, a w grupie placebo wzrosło o 0,3 mU/l (p = 0,0001). Różnice istotną statycznie w obniżeniu stężenia oksydowanych cząsteczek LDL obserwowano tylko w grupach otrzymujących co najmniej 100 mg leku.

Średnie stężenie CRP uległo obniżeniu po 8 tyg. leczenia o 55,6% w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupach leczonych warespladibem (p < 0,0001) i o 24,8% w grupie placebo (p = 0,288).

W podgrupie chorych stosujących statyny stężenie sPLA₂-IIA uległo średniemu obniżeniu o 88,6%, i było dla wszystkich leczonych grup istotnie statystycznie większe w porównaniu z placebo (p < 0,0001). Stężenie LDL w tej grupie chorych było niskie, ale obserwowano dalsze obniżenie średnio o 9,8% we wszystkich leczonych grupach i o 0,8% w grupie placebo (p = 0,022). Średnie stężenie oksydowanych cząsteczek LDL uległo obniżeniu o 4,1% i o 0,1% odpowiednio w grupach (p = 0,36).

Objawy uboczne obserwowano z podobną częstością w grupach (u 45% chorych), również w podgrupie chorych stosujących statyny.

 

Redukcja stężenia sPLA₂-IIA sugeruje, że warespladib może być skutecznym lekiem antymiażdżycowym.