Patogeneza tętniczego nadciśnienia płucnego (pulmonary arterial hypertension, PAH) nie jest do końca poznana ale wiadomo, że zaburzenie równowagi pomiedzy proliferacja komórek nabłonka a apoptozą, napływ komórek zapalnych, nadmierna reakcja wazokonstrykcyjna i wykrzepianie w naczyniach prowadzi do niedrożności tętniczek płucnych i wzrostu oporu naczyniowego płucnego. Stosowane obecnie leki (prostanoidy, inhibitory receptora endoteliny i inhibitor fosfodiesterazy typu 5) zmniejszają objawy, poprawiają wydolność fizyczna poprawiają wyniki leczenia. W PAH obserwuje się gorsze uwalnianie tlenku azotu co wiąże się z zmniejszoną ekspresją syntetazy tlenku azotu w śródbłonku naczyniowym tętnic płucnych. Tadalafil inhibitor fosfodiesterazy typu 5 powoduje wzrost cGMP, końcowego produktu potrzebnego do wytworzenia tlenku azotu. Badania z sildenafilem (inhibitor fosfodiesterazy) wykazały że u chorych z PAH obserwuje się poprawę wydolności fizycznej i parametrów hemodynamicznych bez wpływu na opóźnienie progresji choroby. Brak również danych na temat jednoczesnego leczenia inhibitorem fosfodiesterazy i antagonisty receptora endoteliny – bosentanu.

 

Ocena skuteczności i tolerancji 4 różnych dawek tadalafilu stosowanego doustnie u chorych z PAH, z lub bez jednoczesnego leczenia bosentanem.

Grupę badaną stanowiło 405 chorych w wieku  co najmniej 12 lat z objawowym PAH idiopatycznym, wrodzonym lub związanym z stosowaniem leków hamujących łaknienie, chorobami tkanki łącznej, zakażeniem HIV lub wrodzonym przeciekiem systemowo-płucnym. PAH rozpoznawano w przypadku średniego spoczynkowego ciśnienia w tętnicy płucnej ≥ 25 mm Hg, ciśnienia zaklinowania ≤ 15 mm Hg i oporu naczyniowego płucnego ≥ 3 jednostki Wooda. Chorzy którzy przebyli odległość < 150 i > 450 m w czasie testu 6 minutowego chodu nie byli włączani do badania. Pacjenci mogli być leczeni bosentanem w maksymalnej dawce 125 mg dwa razy dziennie przez minimalny okres 12 tyg.

Randomizacja do grupy placebo (n = 82 chorych) lub do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 2,5 mg dziennie (n = 82 chorych), 10 mg raz dziennie (n = 80 chorych), 20 mg raz dziennie (n = 82 chorych) i 40 mg raz dziennie (n = 79 chorych). Badania hemodynamiczne wyjściowo i po 16 tyg. leczenia. Kontrolne badania po 4, 8, 12 i 16 tyg. Wszyscy chorzy po zakończeniu badania byli dalej leczeni dawka 20 lub 40 mg tadalafilu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w przebytej odległości w czasie testu 6 minutowego chodu.

Drugorzędowy punkt końcowy: zmiana w klasie wydolności według WHO, czas do pogorszenia (zgon, przeszczep płuc lub serca i płuc, septostomia przedsionkowa, leczenie szpitalne z powodu pogorszenia PAH, włączenie leków nowej klasy stosowanych w leczeniu PAH, pogorszenie w klasie WHO), kwestionariuszowa ocena jakości życia za pomocą SF-36 (36-item short form) i EuroQol-5D.

Średni wiek chorych wyniósł 61 lat, mężczyźni stanowili 77% badanych. W wieku ≥ 65 lat było 13% chorych. Przebyty zawał stwierdzono u 6%, niewydolność serca lub EF < 40% u 12%, cukrzycę u 23%, incydenty mózgowe u 4%, chorobę naczyń obwodowych u 5%.

Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST stwierdzono u 63% chorych, bez uniesienia odcinka ST u 29%, a niestabilną dusznicę bolesną u 8%. Leczenie fibrynolityczne włączono u 15% chorych, zabieg inwazyjny na naczyniach wieńcowych wykonano u 66%. Klopidogrel stosowało 76% badanych. Średni czas od rozpoznania ostrego zespołu wieńcowego do włączenia do badania – 4 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie placebo krwawienia obserwowano u 3,0% chorych, natomiast w grupach leczonych apiksabanem u 5,7% chorych w grupie otrzymującej 2,5 mg leku dwa razy dziennie, u 7,9% chorych w grupie otrzymującej 10 mg leku dziennie, u 7,8% chorych w grupie otrzymującej 10 mg leku dwa razy dziennie i u 7,3% chorych w grupie otrzymującej 20 mg leku raz dziennie. Ryzyko dużych krwawień lub krwawień istotnych klinicznie po 6 mies. leczenia dla dawki 2,5 mg dwa razy dziennie było porównywalne z grupą placebo (HR 1,78; 95% CI 0,91-3,48; p = 0,09), natomiast dla dawki 10 mg raz dziennie istotne klinicznie (HR 1,78; 95% CI 0,91-3,48; p = 0,09). W podgrupie chorych leczonych dwoma lekami przeciwpłytkowymi liczba krwawień była większa niż w grupie otrzymującej tylko ASA. Większość krwawień była krwawieniami lokalnymi, natomiast nie obserwowano poważnych krwawień z uszkodzeniem narządów wewnętrznych.

Liczba poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych numerycznie była niższa w grupie otrzymującej apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (7,6% chorych) i 10 mg raz dziennie (6,0% chorych) w porównaniu do grupy placebo (8,7% chorych), ale nieistotna statystycznie. W podgrupie chorych nieleczonych klopidogrelem obserwowano tendencje w kierunku mniejszej ilości zdarzeń niedokrwiennych zarówno po dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (8,2% chorych) jak i po dawce 10 mg raz dziennie (9,3% chorych) w porównaniu do grupy placebo (12,8% chorych). Również po dawce 10 mg dwa razy dziennie (2,8% chorych) jak i po dawce 20 mg raz dziennie (3,2% chorych) obserwowano trend w kierunku lepszych wyników w porównaniu do grupy placebo (4,3% chorych).

 

Obserwowano wzrost liczby krwawień wraz ze wzrostem dawki apiksabanu, z trendem mniejszej ilości zdarzeń niedokrwiennych przy jednoczesnym leczeniu przeciwpłytkowym u chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia apiksabanem zależy od wdrożonej jednocześnie terapii przeciwpłytkowej.