Obecnie stosowanymi lekami antykoagulacyjnymi w prewencji zatorowości u chorych z migotaniem przedsionków (atrial fibrillation, AF) są antagoniści witaminy K. Leki te wymagają stałego nadzoru laboratoryjnego i modyfikowania dawki leku. Dabigatran, nowy lek do stosowania doustnego, odwracalnie hamuje trombinę. Szczyt działania rozpoczyna się po 30 min do 2 godz., z utrzymaniem stałego działania przy stosowaniu dwa razy dziennie, bez konieczności monitorowania aktywności antytrombinowej. Brak jest danych na temat skuteczności tego leku u chorych z AF, ze wskazaniami do terapii antykoagulacyjnej.

Ocena skutecznej dawki dabigatranu u chorych z AF.

Grupę badaną stanowiło 502 chorych z udokumentowanym AF i chorobą wieńcową bez wady zastawkowej i z jednym z następujących czynników wysokiego ryzyka zatorowości: leczone nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca lub dysfunkcja lewej komory (EF < 40%), przebyty udar lub przemijający napad niedokrwienny mózgu (transient ischaemic attack, TIA), wiek > 75 lat.

Randomizacja chorych w stosunku 6 : 9 : 9 : 4 do grupy otrzymującej 50 mg dabigatranu dwa razy dziennie (n = 105), do grupy otrzymującej 150 mg dabigatranu dwa razy dziennie (n = 166), do grupy otrzymującej 300 mg dabigatranu dwa razy dziennie (n = 161) i do grupy kontrolnej, w której podawano warfarynę (n = 70). Chorym podawano 81 mg lub 325 mg ASA lub nie otrzymywali oni ASA. Wszyscy chorzy z INR pomiędzy 2–3 przed włączeniem do badania przyjmowali leki antykoagulacyjne. Badania kontrolne przeprowadzono po 1., 2., 8. i 12. tyg. od randomizacji. U wszystkich chorych oceniano funkcję nerek wg wzoru Leveya (MDRD). U chorych z GFR ≤ 50 ml/min/1,73 m² dabigatran podawano raz dziennie. U chorych wykonano badania laboratoryjne i farmakokinetyczne.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: liczba krwawień.

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie D-dimeru po 12 tyg. leczenia dabigatranem.

Średni wiek chorych wynosił 70 lat, badani w wieku > 75 lat stanowili 31,5%, mężczyźni – 82%. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 71% chorych, dusznicę bolesną u 61%, niewydolność serca u 30%, cukrzycę u 25%, incydenty mózgowe u 17%. Palacze w wywiadzie lub obecnie – 73% badanych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: duże krwawienia wystąpiły u 1 chorego otrzymującego 300 mg dabigatranu i 81 mg ASA oraz u 3 chorych przyjmujących 300 mg dabigatranu i 325 mg ASA. Liczba krwawień dużych i istotnych klinicznie zwiększała się wraz ze wzrostem dawki dabigatranu, a różnica w liczbie krwawień była istotna statystycznie pomiędzy grupami. W grupie otrzymującej 50 mg dabigatranu obserwowano krwawienia u 7 chorych (p = 0,0002 w porównaniu z dawką 300 mg; p = 0,01 w porównaniu z dawką 150 mg), w grupie otrzymującej 150 mg dabigatranu u 30 chorych, a w grupie otrzymującej 300 mg dabigatranu u 37 chorych.

Epizody zatorowe obserwowano u 2 chorych w grupie otrzymującej 50 mg dabigatranu.

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie D-dimeru wzrosło po 12 tyg. w grupie otrzymującej 50 mg dabigatranu (p = 0,0008) i w grupie otrzymującej 150 mg leku (p = 0,027), nie stwierdzono zmian w grupach otrzymujących dabigatran w dawce 300 mg (p = 0,41) i warfarynę (p = 0,27).

Leczenie przerwało z powodu objawów ubocznych 5 chorych w grupie otrzymującej 50 mg dabigatranu, 9 chorych w grupie przyjmującej 150 mg dabigatranu i 15 chorych, którym podawano 300 mg dabigatranu. Wszyscy chorzy otrzymujący warfarynę kontynuowali leczenie. Zwiększenie stężenia ALT o ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u chorych w grupach stosujących 150 i 300 mg dabigatranu.

 

 

Poważne krwawienia obserwowano u chorych otrzymujących 300 mg dabigatranu z ASA, natomiast zatory stwierdzono u chorych przy stosowaniu leku w dawce 50 mg. Dwie najwyższe dawki dabigatranu skutecznie blokują zwiększenie stężenia D-dimeru.