Zmienna odpowiedź na leczenie klopidogrelem wynika zarówno z czynników metabolicznych jak i genetycznych. Klopidogrel jako prolek ulega przekształceniu w aktywne metabolity w wątrobie. Szybkość przemian zależy od aktywności cytochromu CYP450. U osób z utratą funkcji allelu CYP2C19 obserwuje się gorsze wyniki leczenia. Dodatkowe stosowanie leków wymagających przejścia przez szlak cytochromu CYP450 prowadzi do dalszego zmniejszenia aktywności klopidogrelu. Inhibitory pompy protonowej wymagają  w różnym stopniu przekształceń przez CYP450, dlatego wpływ tych leków na aktywność klopidogrelu może być zmienny.

 

Ocena wpływu omeprazolu i pantoprazolu na skuteczność przeciwpłytkową klopidogrelu stosowanego u chorych kierowanych do planowego zabiegu inwazyjnego (percutaneous coronary intervention, PCI) w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (non-ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS).

Grupę badaną stanowiło 104 chorych z objawami ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 12 godz. przed włączeniem do badania i jednym z następujących: zmiany odcinka ST w 2 sąsiadujących odprowadzeniach w badaniu EKG, wzrost stężenia markerów martwicy serca, przebyta rewaskularyzacja naczyń wieńcowych lub zawał serca.

Randomizacja do grupy leczonej omeprazolem w dawce 20 mg (n = 52 chorych) lub do grupy leczonej pantoprazolem w dawce 20 mg (n = 52 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali 250 mg ASA i 600 mg klopidogrelu w dawce nasycającej co najmniej 12 godz. przed PCI. W czasie zabiegu stosowano UFH, a blokery receptora GP IIb/IIIa w zależności od sytuacji klinicznej. Po zabiegu PCI kontynuowano leczenie ASA w dawce 75 mg i klopidogrelem w dawce 150 mg dziennie przez 30 dni. Krew do badań pobierano pomiędzy 12 a 24 godz. Po podaniu dawki nasycającej klopidogrelu, a następnie po mies. leczenia.

U chorych oznaczano maksymalną agregacje płytek po stymulacji ADP oceniana w mikroskopie świetlnym, oraz oceniano wskaźnik VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein). Agregacja > 70% była oceniana jako wysoka reaktywność płytek, natomiast wartość wskaźnika VASP > 50% świadczył o braku odpowiedzi na klopidogrel.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: odpowiedź na leczenie klopidogrelem po miesiącu leczenia oceniana wskaźnikiem VASP.

Drugorzędowy punkt końcowy: reaktywność płytek oceniana maksymalna aktywnością płytek

Średni wiek chorych wyniósł 64 lat, mężczyźni stanowili 45% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 54% chorych, cukrzycę u 21%, dyslipidemię u 54%. Palacze – 43% badanych. Średni BMI – 26 kg/m².

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wyjściowo średnia wartość wskaźnika VASP wyniosła 35% w grupie leczonej omeprazolem i 30% w grupie leczonej pantoprazolem (p = 0,36). Po miesiącu leczenia klopidogrelem wartość wskaźnika istotnie statystycznie wzrosła w grupie leczonej omeprazolem do 48%, a grupie leczonej pantroprazolem wyniósł 36% (p = 0,007). Różnica pomiędzy grupami w porównaniu do wartości wyjściowych wynosząca 11,2 vs 3,6% była również istotna statystycznie (p = 0,03). Liczba chorych spełniających kryteria braku odpowiedzi na leczenie klopidogrelem była większa w grupie leczonej omeprazolem: 44 vs 23% chorych w grupie leczonej pantoprazolem (p = 0,04).

Drugorzędowy punkt końcowy: wyjściowo reaktywność płytek była porównywalna w grupach i wyniosła 39,5% w grupie leczonej omeprazolem i 39,8% w grupie leczonej pantoprazolem (p = 0,84). Po miesiącu leczenia reaktywność płytek pozostawała porównywalna w grupach (52 vs 50%, p = 0,29).

 

Wyniki badania sugerują, że lekiem z wyboru u chorych leczonych klopidogrelem jest pantoprazol, który w mniejszym stopniu wpływa na CYT450.