Wstęp
Wiadomo, że blokowanie receptora płytkowego przez klopidogrel cechuje duża zmienność osobnicza. U chorych z niepełnym zahamowaniem agregacji płytek przez klopidogrel wzrasta ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zmniejszenie odsetka chorych z niepełną odpowiedzią na leczenie klopidogrelem można osiągnąć poprzez podwojenie dawki leku w dawce nasycającej oraz w okresie przewlekłego stosowania. Chorzy na cukrzycę charakteryzują się nadmierną reaktywnością płytek i zmniejszoną odpowiedzią na leki przeciwpłytkowe in vitro. Przełamanie obniżonej odpowiedzi na klopidogrel u chorych na cukrzycę może wiązać się ze zwiększoną dawką leku.
Cel badania
Ocena wpływu zwiększonej dawki klopidogrelu na zahamowanie agregacji płytek u chorych na cukrzycę typu 2 i jednocześnie chorobę wieńcową, przy przewlekłym stosowaniu klopidogrelu, w grupie chorych z niepełną odpowiedzią na leczenie przeciwpłytkowe (maksymalna agregacja po stymulacji ADP o stężeniu 20 µmol/l wynosiła > 50%).
Grupę badaną stanowiło 40 chorych na cukrzycę typu 2 wg kryteriów WHO w wieku 25–80 lat, z udokumentowaną chorobą wieńcową, którzy przebyli PCI i pozostawali na przewlekłym ( > 30 dni) leczeniu klopidogrelem w dawce 75 mg dziennie. Wszyscy chorzy dodatkowo otrzymywali 81 mg ASA dziennie.
Randomizacja chorych do grupy otrzymującej 150 mg klopidogrelu dziennie (n = 20) lub do grupy, w której podawano 75 mg klopidogrelu dziennie (n = 20). Ponowną ocenę funkcji płytek przeprowadzano po 30 dniach. Następnie chorzy w obu grupach otrzymywali 75 mg klopidogrelu dziennie przez kolejne 30 dni, po czym ponownie oceniano funkcję płytek. Agregację płytek oceniano bezpośrednio po stymulacji ADP o stężeniu 5 µmol/l lub 20 µmol/l jako agregację maksymalną (Aggmax – blokowanie receptora P2Y1 i P2Y12) i jako agregację późną po 5 min (Agglate – blokowanie receptora P2Y12 jako typowe dla klopidogrelu). Oceniano zahamowanie agregacji płytek (inhibition of platelet aggregation, IPA) jako: Aggmax wyjściowa – Aggmax po 30 dniach/Aggmax wyjściowa; dysagregację płytek jako: 100 × (1 – Agglate/Aggmax) oraz reaktywność receptora P2Y12 po stymulacji PGE1 w pomiarze fluoroscencyjnym, jako stosunek reaktywnych receptorów do liczby receptorów zablokowanych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Aggmax po stymulacji ADP o stężeniu 20 µmol/l po 30 dniach od randomizacji.
Drugorzędowy punkt końcowy: ocena funkcji płytek Aggmax i Agglate, dysagregacja i reaktywność receptora P2Y12 w poszczególnych punktach końcowych badania.
Średni wiek badanych wynosił 59 lat w grupie otrzymującej 75 mg klopidogrelu i 64 lata w grupie otrzymującej 150 mg klopidogrelu (p = 0,05). Mężczyźni stanowili 75% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 92% chorych, przebyty zawał u 37%, cukrzycę insulinozależną u 35%, hiperlipidemię u 92%. Palacze – 17% badanych. Średnia wartość BMI – 33 kg/m2. Choroba wielonaczyniowa występowała u 72% chorych. Statyny metabolizowane przez CYP3A4 przyjmowało 80% chorych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Aggmax bezpośrednio po stymulacji ADP o stężeniu 20 µmol/l wynosiła 67,4% w grupie chorych zakwalifikowanych do pobierania 150 mg klopidogrelu. Po 30 dniach Aggmax wynosiła 52,3% (p < 0,0001). W grupie kontrolnej nie stwierdzono różnic – 64,9 vs 63,1% (p = 0,5). Różnica Aggmax pomiędzy grupą leczoną 75 mg klopidogrelu a chorymi przyjmującymi lek w dawce 150 mg była statystycznie istotna (63,1 vs 51,2%; p = 0,002). Również IPA było istotnie statystycznie wyższe w grupie otrzymującej 150 mg klopidogrelu (p < 0,0001).
Drugorzędowy punkt końcowy: wyniki podobne jak w punkcie pierwszorzędowym odnotowano po stymulacji ADP o stężeniu 5 µmol/l. Agglate po 30 dniach od randomizacji w grupie otrzymującej 75 mg klopidogrelu po stymulacji ADP o stężeniu 20 µmol/l wyniosła 58,0 vs 43,3% w grupie otrzymującej 150 mg klopidogrelu (p < 0,0001) (dla ADP o stężeniu 5 µmol/l odpowiednio 41,1 vs 26,1%; p = 0,003). Zarówno Aggmax, jak i Agglate po kolejnych 30. dniach stosowania 75 mg klopidogrelu były podobne w grupach. Dysagregacja płytek była istotnie statystycznie wyższa w grupie otrzymującej 150 mg klopidogrelu zarówno po stymulacji ADP o stężeniu 20 µmol/l (p = 0,02), jak i ADP o stężeniu 5 µmol/l (p = 0,03). Wyjściowo, jak również po zakończeniu badania, poziom dysagregacji był porównywalny w grupach. Stosunek reaktywności receptora P2Y12 był obniżony po 30 dniach stosowania klopidogrelu (p = 0,04), nie wykazano różnic pomiędzy grupami w pozostałych pomiarach.
Wnioski
Stała dawka 150 mg klopidogrelu wiąże się ze wzmocnieniem efektu przeciwpłytkowego w porównaniu z dawką 75 mg u chorych wysokiego ryzyka z chorobą wieńcową i cukrzycą typu 2. Nie wiadomo, czy uzyskane wyniki ex vivo w ocenie reaktywności płytek przekładają się na wyniki kliniczne.
Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, Zenni MM, Guzman LA, Bass TA, Costa MA. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation. 2007 Feb 13, 115(6), 708-716. [PMID]: 17261652.
drukuj
