Badania kliniczne z użyciem ACEI i ARB wskazują, że leki te redukują albuminurię jak i ryzyko nerkowe tj. zmniejszenie filtracji kłębkowej, czy też potrzebę leczenia dializami u chorych z postępującymi chorobami nerek. Nie wiadomo czy połączeniu obu klas leków powoduje dalszą redukcję ryzyka nerkowego i czy leki te są równoważne. Metaanalizy wskazują, że połączenie leków wiąże się z większą redukcją proteinurii w porównaniu z leczeniem jednym z tych leków, lecz wyniki te oparte są na badaniach wykonanych na małych grupach chorych z krótkim czasem obserwacji. Skojarzone leczenie ACEI i ARB może wiązać się z częstszymi objawami ubocznymi, łącznie z ostrą niewydolnością nerek i hiperkalemią, niż leczenie w monoterapii.

 

Częścią badania ONTARGET było określenie korzyści i ryzyka związanego z leczeniem ramiprilem i telmisartanem w monoterapii i w skojarzeniu, z oceną parametrów nerkowych u chorych z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Grupę badaną stanowiło 25620 chorych w wieku ≥ 55 lat, z chorobą wieńcową, chorobą naczyń obwodowych, chorobami naczyniowymi mózgu lub z cukrzycą i z uszkodzeniami narządów.

Randomizacja do grupy leczonej ramiprilem w dawce 5 mg dziennie przez pierwsze 2 tyg., a następnie w dawce 10 mg dziennie (n = 8576 chorych), do grupy leczonej 80 mg telmisartanu (n = 8542 chorych) lub do grupy leczonej dwoma lekami (n = 8502 chorych). Kontrolne badanie po 6 tyg, po 6 mies. i następne co 6 mies. do wystąpienie punktu pierwotnego lub do zakończenia badania. Stężenie kreatyniny oceniano na początku badania , po 6 tyg., po 2 latach i na zakończenie badania. Stosunek stężenia albumin do stężenia kreatyniny w moczu (urine albumin to creatinine ratio, UACR) oceniano na początku badania, po 2 latach i w czasie przedostatniej wizyty. Wartość pomiędzy 3,4 mg/mmol a < 33,9 mg/mmol definiowano jako mikroalbuminuria, wartość ≥ 33,9 mg/mmol jako makroalbuminuria. Klirens kreatyniny wyliczano ze wzoru MDRD.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, leczenie dializami, transplantacja nerek, podwojenie stężenia kreatyniny i zgon. W czasie badania u żadnego z chorych nie przeszczepiono nerek.

Drugorzędowy punkt końcowy: leczenie dializami i podwojenie stężenia kreatyniny, zmiany klirensu kreatyniny, progresja proteinurii definiowana jako nowa mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.

Wyjściowe stężenie kreatyniny wynosiło 93,7 µmol/l, klirens kreatyniny 73,6 ml/min/1,73 m². Klirens kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² miało 24% badanych. Spadek klirensu kreatyniny obserwowano we wszystkich grupach i na zakończenie badania był niższy o 2,83 ml/min/1,73m² w grupie leczonej ramiprilem, o 4,12 ml/min/1,73m² w grupie leczonej telmisartanem (p < 0,0001 vs ramipril) i o 6,11 ml/min/1,73m² w grupie leczonej dwoma lekami^.(p < 0,0001 vs ramipril). Podobny wzrost stężenia kreatyniny obserwowano w poszczególnych grupach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił z podobną częstością w grupie leczonej ramiprilem i telmisartanem, u 1150 chorych (13,4%) i u 1147 chorych(13,4%) (HR 1,00; 95% CI 0,92-1,09; p = 0,968), natomiast istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej dwoma lekami u 1233 chorych (14,5%) (HR 1,09; 95% CI 1,01-1,18; p = 0,037 vs ramipril).

Drugorzędowy punkt końcowy: leczenie dializami lub podwojenie stężenia kreatyniny obserwowano u podobnej liczby chorych leczonych ramiprilem i telmisartanem, u 174 chorych (2,03%) i u 189 chorych(2,21%) (HR 1,09; 95% CI 0,89-1,34; p = 0,420), natomiast istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej dwoma lekami u 212 chorych (2,49%) (HR 1,24; 95% CI 1,01-1,51; p = 0,038 vs ramipril). Liczba chorych wymagających dializ jak i liczba chorych u których stwierdzono podwojenie stężenia kreatyniny były porównywalne w grupach. Natomiast liczba chorych wymagający leczenia dializami z powodu ostrej niewydolności nerek była istotnie statystycznie wyższa w grupie leczonej dwoma lekami. W grupie leczonej ramiprilem z powodu ostrej niewydolności nerek dializowano 13 chorych, w grupie leczonej telmisartanem 20 chorych (p = 0,221) i 28 chorych w grupie leczonej dwoma lekami (p = 0,020 vs ramipril).

Nieprawidłowe parametry nerkowe obserwowano u 871 chorych (10,2%) w grupie leczonej ramiprilem, u 906 chorych (10,6%) w leczonej telmisartanem i u 1148 chorych (13,5%) w grupie leczonej dwoma lekami (RR 1,33; 95% CI 1,22-1,44; p < 0,005 vs ramipril). Z tego powodu leczenie przerwano odpowiednio w grupach u 60, 68 i 94 chorych (RR 1,58; p = 0,005 vs ramipril).

Na początku badania UACR był podobny w grupach i wynosił 0,81 mg/mmol. Na koniec badania najwyższy wynik odnotowano w grupie leczonej ramiprilem 1,31 mg/ml, w grupie leczonej telmisartanem 1,24 mg/mmol (p = 0,027) i najniższy w grupie leczonej dwoma lekami 1,21 mg/mmol (p = 0,0009 vs ramipril). Progresję proteinurii obserwowano z jednakową częstością w grupach leczonych ramiprilem i telmisartanem u 949(11,1%) vs 1018 chorych (11,7%) (HR 0,94; 95% CI 0,86-1,02; p = 0,119), natomiast w grupie leczonej dwoma lekami u 888 chorych (10,4%) (HR 0,88; 95% CI 0,81-0,96; p = 0,003 vs ramipril). Progresję mikroalbuminurii do makroalbuminurii obserwowano u 166 chorych (2,12%) w grupie leczonej ramiprilem, u 138 chorych (1,77%) w grupie leczonej telmisartanem (HR 0,83; 95% CI 0,67-1,04; p = 0,114) i u 125 chorych (1,61%) w grupie leczonej dwoma lekami (HR 0,76; 95% CI 0,60-0,96; p = 0,019 vs ramipril).

 

U chorych wysokiego ryzyka naczyniowego, leczenie telmisartanem wiąże się z podobnymi wynikami oceniającymi czynność nerek do leczenia ramiprilem. Chociaż terapia dwoma lekami redukuje proteinurię w większym stopniu niż monoterapia, to leczenie skojarzone wiąże się z częstszym pogorszeniem czynności nerek.