Klopidogrel cechuje się powolnym początkiem działania, dużą zmiennością, nieodwracalnym blokowaniem receptora i u około 15-30% chorych stwierdza się brak odpowiedzi na leczenie. Klopidogrel stosowany w dawce 75 mg przez 5 dni lub w dawce nasycającej 600 mg po 8 godz. powoduje zahamowanie około 50% płytek. Powolny początek działania jak i nieodwracalne blokowanie receptora P2Y12 są głównymi ograniczeniami leku, szczególnie w przypadku pilnego zabiegu koronarograficznego jak i zabiegu kardiochirurgicznego po wykonanym badaniu angiograficznym lub w przypadku innego pilnego zabiegu chirurgicznego.

Tikagrelor jest pierwszym doustnym lekiem, bezpośrednio i odwracalnie blokującym receptor P2Y12. Badania kliniczne wskazują na szybki początek działania i większe zahamowanie agregacji płytek w porównaniu do klopidogrelu. Brak jednak danych oceniających skuteczność przeciwpłytkową leku w porównaniu do klopidogrelu u chorych z chorobą wieńcową, jak i porównujących skuteczność tikagreloru z dużą dawką nasycająca klopidogrelu.

 

Ocena skuteczności przeciwpłytkowej po rozpoczęciu i po przerwaniu leczenia tikagrelorem i klopidogrelem w dużej dawce nasycającej u chorych z stabilną dusznica bolesną leczonych przewlekle ASA.

Grupę badaną stanowiło 123 chorych w wieku ≥ 18 lat z udokumentowana chorobą wieńcową, leczonych przewlekle ASA. Do badania nie włączano chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym w okresie ostatnich 12 mies., z EF < 35% i innymi poważnymi chorobami narządów wewnętrznych i palaczy tytoniu.

Randomizacja do grupy leczonej tikagrelorem (n = 57 chorych), do grupy leczonej klopidogrelem (n = 54 chorych) lub do grupy placebo (n = 12 chorych). W grupie leczonej tikagrelorem podawano dawkę nasycająca 180 mg i po 12 godz. 90 mg, a następnie lek stosowano w dawce dziennie 90 mg. Klopidogrel podawano w dawce nasycającej 600 mg i od następnego dnia stosowano lek w dawce 75 mg. Leki przewlekle podawano przez okres 6 tyg. Po tym okresie leki odstawiano i kontrolowano chorych po 1-3, 5, 7 i 10 dniu po odstawieniu leków. Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce 75-100 mg dziennie. Agregację płytek indukowana ADP, kolagenem i kwasem arachidonowym oceniano w agregometrze świetlnym. Oceniano stopnień zahamowania płytek (inhibition of platelet aggregation, IPA) jako: liczba zagregowanych płytek przed podaniem leku i liczba zagregowanych płytek w czasie t/liczbę zagregowanych płytek przed podaniem leku. Liczbę reaktywnych receptorów P2Y12 (P2Y12 reaction units, PRU) oceniano za pomocą VerifyNow. Wskaźnik reaktywności płytek (platelet reactivity index, PRI) oceniano jako stężenie białka VASP-P (vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: IPA 2 godz. po pierwszej dawce leku, oraz 4 i 72 godz. po przerwaniu leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: wskaźnik reaktywności płytek i (PRI) i liczba zablokowanych receptorów (PRU) w poszczególnych okresach czasowych.

Średni wiek chorych wyniósł 64 lat, mężczyźni stanowili 76% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 75% chorych, przebyty zawał u 45%, przebyte PCI u 76%, przebyte CABG u 38%, cukrzycę u 22%, hiperlipidemię u 96%. Średni BMI – 30 kg/m², średnia wartość BP – 133/79 mm Hg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: IPA 2 godz. po podaniu dawek nasycających było istotnie większe w grupie leczonej tikagrelorem i wyniosło 88% w porównaniu do 38% w grupie leczonej klopidogrelem (p < 0,0001). Zahamowanie płytek było istotnie statystycznie większe w grupie leczonej tikagrelorem już po 30 min, jak również w innych przedziałach czasowych w ciągu pierwszych 24 godz. od podania leków. Pomiędzy 2. a 8. godz. od podania tikagrelor stopień zahamowania płytek był podobny, natomiast w grupie leczonej klopidogrelem w 8. godz. stopień zahamowania płytek był istotnie statystycznie większy niż w 2. godz. po podaniu leku (p = 0,02). Po 2 godz. większa liczba chorych w grupie leczonej tikagrelorem osiągnęła IPA > 50% (98 vs 31% chorych, p < 0,0001) i IPA > 70% (90 vs 16% chorych, p < 0,0001). Po 6 tyg. leczenia IPA był istotnie statystycznie większy w grupie leczonej tikagrelorem (p < 0,001). Po 24 i 48 godz. IPA był podobny w grupach, natomiast po 72 i 120 godz. istotnie statystycznie mniejszy w grupie leczonej tikagrelorem (p < 0,05). W kolejnych pomiarach stopień zahamowania płytek był podobny w grupach. IPA w 3 dniu w grupie leczonej tikagrelorem był porównywalny z IPA w 5 dniu w grupie leczonej klopidogrelem.

Drugorzędowy punkt końcowy: PRU był istotnie statystycznie niższy już po 2 godz. od podania leków w grupie leczonej tikagrelorem i stan ten utrzymywał się przez pierwsze 24 godz. od podania leku (p < 0,0001). Po 8 i 24 godz. po ostatniej dawce leku PRU był niższy w grupie leczonej tikagrelorem (p < 0,0001), ale już po 48 godz. był porównywalny z grupą leczoną klopidogrelem. Podobne zmiany obserwowano dla PRI.

Krwawienia małe oceniane według kryteriów PLATO obserwowano u 28,1% chorych w grupie leczonej tikagrelorem, u 13,0% chorych w grupie leczonej klopidogrelem i u 8,3% chorych w grupie placebo. Duszność obserwowano odpowiednio u 25, 4 i 0% chorych w grupach (p < 0,01, tikagrelor vs klopidogrel). Leczenie z tego powodu przerwało 3 chorych w grupie leczonej tikagrelorem.

 

Początek działania tikagreloru jest raptowny i w większym stopniu blokuje płytki niż klopidogrel, również w fazie przewlekłego stosowania. Po odstawieniu leku obserwuje się szybsze odwrócenie działania tikagreloru.