Stosowane obecnie leki antykoagulacyjne mają swoje ograniczenia. Heparyny niskocząsteczkowe (low-molecular-weight heparin, LMWH) należy podawać podskórnie, a w przypadku doustnych antagonistów witaminy K należy kontrolować parametry krzepnięcia krwi. Riwaroksaban jest nowym doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, o korzystnej i przewidywalnej farmakokinetyce i farmakodynamice. Jego półokres trwania wynosi ok. 9 godz., wydalany jest przez nerki i z żółcią. Właściwości farmakokinetyczne riwaroksabanu sprawiają, że może być stosowany raz dziennie doustnie, bez potrzeby monitorowania krzepliwości krwi. Lek ten nie był oceniany w długotrwałej terapii.

 

Cel badania
Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania riwaroksabanu w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich w porównaniu ze standardową terapią.

 

Grupę badaną stanowiło 613 chorych w wieku > 18 lat, z objawami ostrej zakrzepicy żylnej w odcinku podkolanowym lub w części proksymalnej układu żylnego, potwierdzonej w badaniu ultrasonograficznym, bez objawów zatorowości płucnej, niestosujących doustnych antykoagulantów lub otrzymujących UFH lub LMWH nie dłużej niż 36 godz. przed włączeniem do badania.

Randomizacja chorych do jednej z czterech grup otrzymujących różną dawkę riwaroksabanu: 10 mg dwa razy dziennie (n = 119), 20 mg dwa razy dziennie (n = 117), 30 mg dwa razy dziennie (n = 121) i 40 mg raz dziennie (n = 121), lub do grupy kontrolnej otrzymującej enoksaparynę w dawce 1mg/kg m.c. dwa razy dziennie lub doustny antykoagulant celem osiągnięcia INR w granicach 2,0–3,0 (n = 126). Enoksaparynę stosowano co najmniej przez 5 dni i jednocześnie podawano doustny antykoagulant, który stosowano przez 12 tyg. Kontrolną ocenę zmian żylnych przeprowadzano metodą ultrasonograficzną kompresyjną średnio po 21 i 84 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: ocena skuteczności leczenia (ocena skrzepliny ≥ 4 pkt w skali uwzględniającej umiejscowienie skrzepliny w naczyniach żylnych, szerokość naczynia żylnego, cechy wydłużenia się skrzepliny, nawrotu zakrzepicy, zatorowości płucnej i zgonów zależnych od zakrzepicy) w 21. dniu obserwacji. Ocena bezpieczeństwa leczenia – poważne krwawienia w ciągu leczenia i do 2 dni po jego zakończeniu.

Drugorzędowy punkt końcowy: jako ocena skuteczności leczenia w 3. mies. leczenia – objawowa, potwierdzona zatorowość płucna lub obwodowa w ciągu 3 mies. leczenia. Jako ocena bezpieczeństwa leczenia – małe krwawienia.

Średni wiek chorych wynosił 59 lat, mężczyźni stanowili 61% badanych. Średnia wartość BMI – 27,5 kg/m². W grupie otrzymującej riwaroksaban badanie przerwało 73 chorych (z powodu objawów ubocznych 41 chorych, zgon wystąpił u 2 chorych, z innych przyczyn 30 chorych). W grupie, w której stosowano enoksaparynę i doustny antykoagulant, badanie przerwało 10 chorych (z powodu objawów ubocznych 1 chory, zgon wystąpił u 1 chorego, z innych przyczyn 8 chorych). W czasie leczenia ok. 60% chorych osiągnęło wskaźnik INR w granicach 2,0–3,0.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił z podobną częstością w grupach leczonych riwaroksabanem i w grupie kontrolnej. Liczba chorych ze skrzepliną ocenioną na ≥ 4 pkt w badaniu kompresyjnym ultrasonograficznym, bez nawrotu lub zgonu z powodu zakrzepicy wyniosła w poszczególnych grupach leczonych riwaroksabanem: dawką 10 mg dwa razy dziennie – 53/100 (53%), dawką 20 mg dwa razy dziennie – 58/98 (59,2%), dawką 30 mg dwa razy dziennie – 62/109 (56,9%), dawką 40 mg dziennie – 49/112 (43,8%), a w grupie kontrolnej – 50/109 (45,9%). Nie obserwowano istotnego statystycznie trendu w zależności od dawki riwaroksabanu stosowanego dwa razy dziennie. Zanotowano 2 przypadki nawrotu zakrzepicy (po jednym przypadku zakrzepicy proksymalnej u chorych otrzymujących 10 i 20 mg riwaroksabanu dwa razy dziennie).

Duże krwawienia wystąpiły u 2 (1,7%), 2 (1,7%), 4 (3,3%) i 2 (1,7%) chorych w grupach leczonych odpowiednio 10 mg, 20 mg, 30 mg dwa razy dziennie i 40 mg riwaroksabanu raz dziennie. Nie obserwowano poważnych krwawień w grupie otrzymującej enoksaparynę i doustne antykoagulanty.

Drugorzędowy punkt końcowy: w 3-miesięcznej obserwacji skuteczne leczenie obserwowano w poszczególnych grupach otrzymujących riwaroksaban: u 71/100 (71%) leczonych dawką 10 mg dwa razy dziennie, u 70/98 (71,4%) leczonych dawką 20 mg dwa razy dziennie, u 80/109 (73,4%) stosujących dawkę 30 mg dwa razy dziennie, u 77/112 (68,8%) przyjmujących 40 mg leku raz dziennie, a w grupie kontrolnej u 78/109 (71,6%). W okresie pomiędzy 21. a 84. dniem leczenia stwierdzono 7 przypadków nawrotu zakrzepicy żylnej (2 zgony w przebiegu zatorowości płucnej w grupie otrzymujących riwaroksaban w dawkach 10 mg dwa razy dziennie i 40 mg raz dziennie, zatorowość płucną u 2 chorych w

grupach leczonych riwaroksabanem w dawkach 20 mg dwa razy dziennie i 40 mg raz dziennie i zatorowość proksymalną w 3 przypadkach w grupach stosujących riwaroksaban w dawkach 30 mg dwa razy dziennie i 40 mg raz dziennie i w grupie kontrolnej).

Małe krwawienia wystąpiły u podobnego odsetka chorych w grupach.

Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 1,3% chorych leczonych riwaroksabanem i u 19% chorych w grupie kontrolnej w pierwszych 2 tyg. leczenia. Po 3 tyg. leczenia zwiększenie stężenia ALT obserwowano u podobnego odsetka chorych (1,9% chorych w grupie chorych przyjmujących riwaroksaban vs 0,9% chorych w grupie kontrolnej) w grupach.

 

Riwaroksaban jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w leczeniu zakrzepicy proksymalnej żył głębokich kończyn.