Wprowadzenie skuteczniejszych leków antytrombinowych w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego (acute coronary syndrome, ACS) skutkuje zmniejszeniem powikłań niedokrwiennych i krwotocznych. Niewydolność nerek u chorych z ACS zwiększa ryzyko zgonu, udaru i innych powikłań sercowych, zwiększa także ryzyko krwawień. Obecność niewydolności nerek i jej stopień wpływają na równowagę pomiędzy skutecznością i bezpieczeństwem stosowania leków antytrombinowych. Wyniki badań wskazują, że w leczeniu antytrombinowym chorych z ACS bez uniesienia odcinka ST (non ST-segment elevation ACS, NSTE-ACS) enoksaparyna jest skuteczniejsza od UFH w redukcji zgonów i zawałów przy podobnej liczbie krwawień. W badaniu OASIS-5 wykazano, że fondaparinuks jest nie mniej skuteczny (non-inferiori) niż enoksaparyna w redukcji zgonów, zawałów i nawrotów niedokrwienia w 9. dniu leczenia, wykazując redukcję liczby dużych krwawień, zgonów i udarów w dalszej obserwacji. Enoksaparyna w 40% podlega metabolizmowi w nerkach, natomiast fondaparinuks jest wydalany przez nerki bez metabolizowania.

 

Cel badania
Ocena ryzyka krwawień w zależności od stopnia niewydolności nerek w porównaniu z enoksaparyną.

Randomizacja chorych do grupy otrzymującej enoksaparynę w dawce 1 mg/kg dwa razy dziennie lub do grupy leczonej fondaparinuksem w dawce 2,5 mg dziennie. U chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę dobową enoksaparyny redukowano do 1 mg/kg m.c. raz dziennie. Fondaparinuks podawano do dnia wypisu lub przez 8 dni, enoksaparynę przez 8 dni lub do uzyskania stabilizacji chorego. U chorych leczonych inwazyjnie (percutaneous coronary intervention, PCI) nie zmieniano leku przeciwkrzepliwego na czas zabiegu, a dawkę dotychczas stosowanego uzależniano od czasu, jaki upłynął od ostatniego podania, oraz od faktu równoczesnego stosowania antagonisty receptora płytkowego GP IIb/IIIa. Chorych stratyfikowano w zależności od wartości GFR wyliczanego ze wzoru MDRD: z GFR < 58 ml/min/1,73 m² było 5141 chorych, z GFR 58 do < 71 ml/min/1,73 m² – 4845 chorych, z GFR 71 do < 86 ml/min/1,73 m² – 5012 chorych i z GFR ≥ 86 ml/min/1,73 m² – 4996 chorych.

Średni wiek chorych był wyższy w grupie z GFR < 58 ml/min/1,73 m² w porównaniu z grupą z GFR ≥ 86 ml/min/1,73 m² – 72 vs 61 lat, a liczba mężczyzn mniejsza 45 vs 75% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzano częściej w grupie z GFR 58 do < 78 ml/min/1,73 m² w porównaniu z grupą z GFR ≥ 86 ml/min/1,73 m² u 80 vs 57%, przebyty zawał u 32 vs 20%, przebyte PCI lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (coronary artery bypass grafting, CABG) u 19 vs 14%, niewydolność serca u 23 vs 9%, cukrzycę u 34 vs 21%. Badanie angiograficzne wykonano u 53% chorych z GFR 58 do < 78 ml/min/1,73 m² i u 70% chorych z GFR ≥ 86 ml/min/1,73 m², PCI u 27 vs 40% chorych, a CABG u 8 vs 10% odpowiednio w grupach.

 

Nie wykazano różnic w liczbie zgonów, zawałów i nawrotu niedokrwienia w zależności od stopnia niewydolności nerek w 9., 30. i 180. dniu obserwacji pomiędzy grupami leczonymi enoksaparyną lub fondaparinuksem, z wyjątkiem istotnej statystycznie różnicy w 30. dniu obserwacji w grupie chorych z najniższym poziomem GFR. Punkt złożony wystąpił u 12,2% chorych w grupie leczonej enoksaparyną i u 10,0% chorych w grupie leczonej fondaparinuksem (HR 0,81; 95% CI 0,69–0,96; p = 0,01), co wynikało głównie z większej liczby zgonów w grupie leczonej enoksaparyną (6,8 vs 4,8% chorych).

Różnica w liczbie dużych krwawień istotnie statystycznie wskazywała na korzystniejsze działanie fondaparinuksu przez cały okres obserwacji. W 9. dniu obserwacji dla wszystkich grup łącznie duże krwawienia wystąpiły u 4,1% chorych w grupie otrzymującej enoksaparynę i u 2,1% w grupie osób stosujących fondaparinuks (HR 0,52; 95% CI 0,44–0,61). Różnica istotna statystycznie dotyczyła wszystkich podgrup w zależności od wartości GFR. Podobne różnice zaobserwowano w 30. dniu obserwacji – krwawienia wystąpiły u 9,0 vs 7,3% chorych (HR 0,81; 95% CI 0,73–0,89), a w 180. dniu u 17,1 vs 15,0% chorych (HR 0,86; 95% CI 0,81–0,93) odpowiednio w grupie leczonej enoksaparyną i w grupie otrzymującej fondaparinuks.

Punkt złożony obejmujący zdarzenia kliniczne i duże krwawienia ze znaczącą istotną statystycznie różnicą faworyzującą fondaparinuks obserwowano głównie w podgrupie chorych z GFR < 58 ml/min/1,73 m² w poszczególnych okresach obserwacyjnych (p < 0,001).

Korzyść z leczenia chorych z NSTE-ACS fondaparinuksem w porównaniu z leczeniem enoksaparyną obserwuje się u chorych z niewydolnością nerek; wynika ona głównie z mniejszej liczby dużych krwawień.