U chorych z ostrym zespołem wieńcowym kierowanych do przezskórnych zabiegów rewaskularyzacyjnych (percutaneous coronary intervention, PCI) zdarzenia sercowo-naczyniowe i poważne krwawienia pozostają w dalszym ciągu znaczącym problemem po wykonaniu zabiegu. Poważne krwawienia są związane z częstszymi powikłaniami niedokrwiennymi i zgonami. Postęp w terapii antytrombinowej wiąże się głównie ze zmniejszeniem liczby krwawień. W badaniu OASIS-5 zastosowanie fondaparinuksu wiązało się z redukcją liczby krwawień u chorych z niestabilną dusznicą (unstable angina, UA) lub ostrym zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (non ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) o 50%.

Celem analizy była ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia fondaparinuksem grupy chorych kierowanych do PCI we wczesnym okresie leczenia.

Grupę badaną stanowiło 6238 chorych w wieku ≥ 60 lat, z UA i NSTEMI, ze zwiększonymi stężeniami markerów uszkodzenia serca lub zmianami w EKG związanymi z niedokrwieniem.

Randomizacja chorych do grupy otrzymującej 1 mg/kg m.c. enoksaparyny 2 razy dziennie (n = 3104) lub do grupy leczonej fondaparinuksem w dawce 2,5 mg dziennie (n = 3134). U chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę dobową enoksaparyny redukowano do 1 mg/kg m.c. raz dziennie. U chorych kierowanych do PCI nie zmieniano leku przeciwkrzepliwego na czas zabiegu, a dawkę dotychczas stosowanego uzależniano od czasu, jaki upłynął od ostatniego podania, oraz od faktu równoczesnego stosowania antagonisty receptora płytkowego GP IIb/IIIa. Gdy zabieg wykonywano w mniej niż 6 godz. od przyjęcia ostatniej dawki enoksaparyny, nie podawano dodatkowo leku. Gdy minęło więcej niż 6 godz. od przyjęcia ostatniej dawki enoksaparyny, podawano UHF w dawce 100 U/kg m.c., a przy jednoczesnym podaniu antagonistów receptora GP IIb/IIIa – 65 U/kg m.c. W przypadku fondaparinuksu przyjętego najpóźniej przed 6 godz. od zabiegu, podawano dodatkową dawkę 2,5 mg leku. Gdy minęło więcej niż 6 godz. od przyjęcia ostatniej dawki fondaparinuksu, dodatkowo 2,5 mg tego leku przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów receptora GP IIb/IIIa lub 5,0 mg, jeśli nie stosowano antagonisty receptora GP IIb/IIIa. W analizie ujęto zdarzenia od randomizacji do 9., 30. i 180. dnia obserwacji (analiza intention-to-treat).

Punkt końcowy: jako ocena skuteczności – poważne niepożądane zdarzenia sercowe (major adverse cardiac events, MACE), zgon, zawał i udar; jako ocena bezpieczeństwa – duże krwawienia.

Średni wiek chorych wynosił 64,5 roku, mężczyźni stanowili 70% badanych. Przebyty zawał stwierdzono u 22%, przebyte PCI u 16%, przebyte CABG u 9%, niewydolność serca u 7%, cukrzycę u 23%.

Zwiększone stężenia markerów uszkodzenia serca stwierdzono u 80% chorych, obniżenie odcinka ST u 41%, przejściowe uniesienie odcinka ST u 4% i inwersję załamka T u 3%. Stenty wszczepiono 85% chorych, w tym stenty pokryte lekiem antyproliferacyjnym 23%. Zmianę zlokalizowaną w tętnicy zstępującej przedniej stwierdzono u 43% chorych, w okalającej u 26%, w prawej tętnicy wieńcowej u 28% i w pomoście żylnym u 3%.

 

Punkt końcowy: MACE po 9 i 30 dniach oraz po 6 mies. były porównywalne pomiędzy grupami. Po 9 dniach MACE stwierdzono u 197 chorych (6,3%) w grupie leczonej fondaparinuksem i u 190 chorych (6,2%) w grupie leczonej enoksaparyną (p = 0,79), po 30 dniach u 229 (7,4%) vs 227 chorych (7,4%) (p = 0,99), a po 6 mies. u 312 (10,1%) vs 311 chorych (10,2%) odpowiednio w grupach (p = 0,95). Liczba zgonów, zawałów i udarów była porównywalna w grupach, natomiast krwawienia istotnie statystycznie częściej występowały w grupie leczonej enoksaparyną. Po 9 dniach duże krwawienia obserwowano u 73 chorych (2,4%) w grupie leczonej fondaparinuksem i u 155 (5,1%) w grupie leczonej enoksaparyną (HR 0,46; 95% CI 0,35–0,61; p < 0,00001), po 30 dniach u 88 (2,9%) vs 166 chorych (5,4%) (HR 0,52; 95% CI 0,40–0,67; p < 0,00001) i po 6 mies. u 104 (3,4%) vs 190 chorych (6,3%) (HR 0,53; 95% CI 0,42–0,68; p < 0,00001).

Obserwowano istotną statystycznie redukcję liczby krwawień w czasie leczenia fondaparinuksem w porównaniu z leczeniem enoksaparyną, bez względu na wiek i funkcję nerek. Po 30 dniach obserwacji liczba dużych krwawień w grupie chorych ≥ 65 lat (4,1 vs 8,0% chorych; HR 0,49; 95% CI 0,37–0,66; p < 0,00001) i < 65 lat (1,5 vs 2,5% chorych; HR 0,58; 95% CI 0,34–0,99; p = 0,047), a także w grupie chorych z GFR poniżej średniej 71 ml/min (3,9 vs 8,0% chorych; HR 0,47; 95% CI 0,34–0,66; p < 0,00001) i > 71 ml/min (2,0 vs 3,5% chorych; HR 0,58; 95% CI 0,39–0,88; p = 0,01) była istotnie statystycznie niższa w grupie leczonej fondaparinuksem.

Punkt złożony obejmujący MACE i duże krwawienia istotnie statystycznie częściej wystąpił w grupie leczonej enoksaparyną zarówno po 9 dniach (p = 0,004), jak i po 6 mies. (p = 0,013).

Zakrzep na cewniku obserwowano u 0,9% chorych w grupie otrzymującej fondaparinuks i u 0,4% chorych w grupie otrzymującej enoksaparynę. W większości przypadków był on skutecznie leczony podaniem UFH w czasie PCI, nie zaobserwowano zwiększenia liczby poważnych krwawień w tej grupie chorych.

 

Leczenie fondaparinuksem wiąże się z redukcją liczby poważnych krwawień w porównaniu z leczeniem enoksaparyną, co powoduje, że jest to lek korzystniejszy klinicznie. Użycie UFH w czasie PCI zapobiega powikłaniom w czasie zabiegu, głównie tworzeniu się zakrzepu na cewniku.