Wstęp
Stosowanie antykoagulantów, leków przeciwpłytkowych i postępowanie inwazyjne u chorych z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome, ACS) redukuje ryzyko wystąpienia powikłań niedokrwiennych, ale powoduje wzrost ryzyka poważnych krwawień. Krwawienia są związane z wyższym ryzykiem zgonu, zawału i udaru. Dlatego celem współczesnej terapii przeciwkrzepliwej jest zastosowanie leku o wysokiej, porównywalnej z obecnie stosowanymi lekami, skuteczności, ale o wyższym bezpieczeństwie. Fondaparinuks jest syntetycznym polisacharydem, który powoduje blokowanie antytrombiny i w następstwie zahamowanie czynnika Xa. Lek ten jest skuteczniejszy od enoksaparyny w prewencji zakrzepicy żylnej u chorych po zabiegach ortopedycznych, a podobnie skuteczny jak enoksaparyna i niefrakcjonowana heparyna (UFH) u chorych z zakrzepicą żył głębokich i zatorowością płucną. Wyniki badań pilotażowych z użyciem fondaparinuksu sugerują, że jest zarówno skuteczniejszy, jak i bezpieczniejszy niż enoksaparyna i UFH.

Cel badania
Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fondaparinuksu i enoksaparyny u chorych wysokiego ryzyka z niestabilną dusznicą i zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (non ST-segement elevation myocardial infarction, NSTEMI).

Randomizacja do grupy otrzymującej 1mg enoksaparyny 2 razy dziennie (n = 10 021 chorych) lub do grupy leczonej 2,5 mg fondaparinuksu dziennie (n = 10 057). U chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę dobową enoksaparyny redukowano do 1 mg/kg m.c. raz dziennie. Fondaparinuks podawano do dnia wypisu lub przez 8 dni, enoksaparynę przez 8 dni lub do uzyskania stabilizacji chorego. U chorych leczonych inwazyjnie (percutaneous coronary intervention, PCI) nie zmieniano leku przeciwkrzepliwego na czas zabiegu, a dawkę dotychczas stosowanego leku uzależniano od czasu, jaki upłynął od ostatniego podania oraz od faktu równoczesnego stosowania blokera receptora płytkowego GP IIb/IIIa.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zgon, zawał, nawrót niedokrwienia w okresie 9-dniowej obserwacji, krwawienia; obserwacja minimalnie przez okres 40 dni, maksymalnie przez okres 180 dni.

Drugorzędowy punkt końcowy: zgon, zawał lub nawrót niedokrwienia w 30. dniu obserwacji.

Średni wiek chorych wyniósł 67 lat, mężczyźni stanowili 62% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 67% chorych, przebyty zawał u 25%, przebyte PCI lub CABG u 20% , cukrzycę u 25%, hiperlipidemię u 100%, udar u 6%, niestabilną dusznicę bolesną u 46%, NSTEMI u 54%. Palacze – 54% badanych.

Angiografię wykonano u 63% chorych, PCI u 34%, CABG u 8%. Średni czas leczenia w grupach wyniósł 5,4 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił z podobną częstością w obu grupach, wskazując na porównywalną skuteczność fondaparinuksu i enoksaparyny. Punkt pierwotny wystąpił u 573 chorych (5,7%) w grupie enoksaparyny i u 579 chorych (5,8%) w grupie fondaparinuksu (HR 1,01; 95% CI;0,90-1,13; p = 0,007, dla noninferiority). Poszczególne składowe punktu pierwotnego wystąpiły z podobną częstością w grupach: zgon 1,9% vs 1,8% chorych (enoksaparyna vs fondaparinuks), zawał 2,7% chorych vs 2,6% chorych, nawrót niedokrwienia 1,9% chorych vs 1,9% chorych.

Natomiast liczba poważnych krwawień była istotnie statystycznie niższa w grupie chorych otrzymujących fondaparinuks. Poważne krwawienia wystąpiły u 412 chorych (4,1%) w grupie enoksaparyny i u 217 chorych (2,2%) w grupie fondaparinuksu (HR 0,52; 95% CI 0,44-0,61; p < 0,00010). Krwawienia zakończone zgonem wystąpiły u 22 vs 7 chorych w grupach (p = 0,0005).

Również w dalszej obserwacji obserwowano istotną statystycznie różnicę w odsetku chorych z poważnymi krwawieniami, po 30 dniach 5% vs 3,1% chorych (p < 0,001), po 180 dniach 5,8% chorych vs 4,3% chorych (p < 0,001). U chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/kg/m.c. poważne krwawienia u 26/270 (9,9%) chorych w grupie enoksaparyny i u 6/265 (2,4%) chorych w grupie fondaparinuksu (p = 0,001). Stwierdzono zależność pomiędzy wystąpieniem poważnego krwawienia w czasie leczenia szpitalnego, a ryzykiem zgonu (13,2% chorych vs 2,8% chorych), zawału (11,9% chorych vs 3,6% chorych) lub udaru (3,5% chorych vs 0,7% chorych) w obserwacji 30-dniowej (p < 0,001).

Drugorzędowy punkt końcowy: wystąpił częściej w grupie leczonej enoksaparyną – 864 (8,6%) chorych vs 805 (8,0%), p = 0,013. Terapia fondaparinuksem była związane z istotną statystycznie redukcją liczby zgonów w okresie 30-dniowej obserwacji 352 (3,5%) chorych vs 295 (2,9%) chorych (p = 0,02) i w okresie 180-dniowej obserwacji 574 (5,8%) chorych vs 638 (6,5%) chorych (p = 0,05).

W obserwacji 180-dniowej odnotowano znaczącą redukcję liczby udarów w grupie fondaparinuksu 1,3% chorych vs 1,7% chorych (HR 0,72; 95% CI 0,64-0,82; p = 0,04).

W obserwacji 9-dniowej skuteczność fondaparinuksu w redukowaniu ryzyka wystąpienia powikłań niedokrwiennych jest porównywalna z enoksaparyną. Leczenie fondaparinuksem zmniejsza liczbę poważnych krwawień, czego efektem jest zmniejszenie chorobowości i umieralności w dłuższej obserwacji.