Osoby z nietolerancją glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) mają większe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych. Modyfikacja stylu życia ze zwiększeniem aktywności fizycznej i redukcją masy ciała, podobnie jak leczenie metforminą, akarbozą lub rosiglitazonem, zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy, ale do tej pory nie było badań oceniających wyniki sercowo-naczyniowe u chorych z IGT. U chorych z cukrzycą typu 2 lepszym wskaźnikiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych jest glikemia poposiłkowa. U chorych z IGT wykazano, że leczenie akarbozą z obniżeniem glikemii poposiłkowej zmniejsza ryzyko zawału serca.

 

Ocena rozwoju cukrzycy i wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z IGT leczonych nateglinidem, zwiększającym poposiłkowy wyrzut insuliny i zmniejszającym glikemię poposiłkową.

Grupę badaną stanowiło 9306 chorych z glikemią poposiłkową ≥95 mg/dl i ≤126 mg/dl, z przynajmniej jednym lub czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (dla chorych w wieku ≥55 lat) lub z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (dla chorych w wieku ≥50 lat). Do badania nie włączono chorych stosujących leki przeciwcukrzycowe w ciagu ostatnich 5 lat.

Randomizacja do grupy leczonej nateglinidem podawanym 3 razy dziennie przed posiłkami w dawce 60 mg (n=4645) lub do grupy placebo (n=4661). Dodatkowo chorzy byli randomizowani do grupy otrzymującej walsartan lub placebo. Dawka początkowa nateglinidu wynosiła 30 mg i stopniowo zwiększano ją do 60 mg w ciągu 2 tygodni.  W przypadku wystąpienia objawów ubocznych związanych z hipoglikemią, redukowano dawkę leku. Wszyscy chorzy uczestniczyli w programie uczącym zmiany zachowań. Głównym celem programu było zmniejszenie masy ciała o 5% i utrzymanie jej na tym poziomie, zmniejszenie zawartości tłuszczu w diecie oraz zwiększenie aktywności fizycznej do 150 min tygodniowo. Kontrolne badania co 6 miesięcy. Doustny test tolerancji glukozy wykonywano raz do roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: rozwój cukrzycy, zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmujące: zgon z przyczyn sercowych, zawał niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem, leczenie szpitalne z powodu niewydolności serca, rewaskularyzację tętniczą lub leczenie szpitalne z powodu dusznicy niestabilnej oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmujące: zgon z przyczyn sercowych, zawał niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem i leczenie szpitalne z powodu niewydolności serca.

Średni wiek chorych wynosił 64 lata, 49% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 78% chorych, dusznicę bolesną u 9%, przebyty zawał u 12%, przebytą PCI u 4%, przebyte CABG u 4%, przebyty udar u 3%, zespół metaboliczny u 84%. Palacze – 11% badanych. Średni BMI – 30,5 kg/m², średnia wartość BP – 140/83 mm Hg.

Stężenie glukozy na czczo – 6,1 (mmol/l), 2 godziny po obciążeniu glukozą 9,2 mmol/l. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej – 5,8%. Średnie stężenie cholesterolu wyniosło 210 mg/dl, HDL – 50 mg/dl, LDL – 127 mg/dl i TG – 151 mg/dl.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie leczonej nateglinidem cukrzycę rozpoznano u 1674 chorych (36,0%), a w grupie placebo u 1580 chorych (33,9%) (HR 1,07: 95% CI 1,00–1,15; p=0,05).

Pierwszy punkt złożony obejmujący zdarzenia sercowo-naczyniowe zaobserwowano u 658 chorych (14,2%) w grupie leczonej nateglinidem i u 707 chorych (15,2%) w grupie placebo (HR 0,93: 95% CI 0,83–1,03; p=0,16). Również drugi punkt złożony obejmujący zdarzenia sercowo-naczyniowe zaobserwowano z podobną częstością w grupach: u 365 chorych (7,9%) w grupie leczonej nateglinidem i u 387 chorych (8,3%) w grupie placebo (HR 0,94: 95% CI 0,82–1,09; p=0,43). Poszczególne składowe zdarzeń sercowo-naczyniowych wystąpiły z podobną częstością w grupach: z przyczyn sercowych zmarło 2,7% chorych w grupie leczonej nateglinidem i 2,5% chorych w grupie placebo, zawał niezakończony zgonem stwierdzono u 2,9% v. 3,1% chorych, udar niezakończony zgonem u 2,4% v. 2,7% chorych, z powodu niewydolności serca leczono szpitalnie 1,8% v. 2,1% chorych, z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej 4,8% v. 5,4% chorych, rewaskularyzację tętniczą wykonano u 7,7% v. 6,8% chorych.

W grupie leczonej nateglinidem średnie stężenie glukozy na czczo było niższe o 0,47 mg/dl przez cały okres badania (p=0,03), ale 2 godziny po obciążeniu glukozą było wyższe o 4,37 mg/dl (p<0,001). Masa ciała była wyższa w grupie leczonej nateglinidem, a średnia różnica w czasie trwania badania wynosiła 0,35 kg (p<0,001). Podobnie obwód brzucha był większy w grupie leczonej. Nie obserwowano różnic w wartości ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami przez cały okres badania.

Z powodu objawów ubocznych badanie przerwało 11,2% chorych w grupie leczonej i 10,4% chorych w grupie placebo (p=0,23). Hipoglikemię częściej obserwowano w grupie leczonej nateglinidem (19,6% v. 11,3% chorych, p<0,001).

 

Stosowanie nateglinidu przez 5 lat nie zmniejszyło ryzyka rozwoju cukrzycy ani wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z nietolerancją glukozy.