Skuteczna antykoagulacja warfaryną, często wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorobowości i śmiertelności wynikającym ze stosowaniem tego leku. Utrzymanie stabilnej, skutecznej dawki leku jest trudne, gdyż zależy od wielu czynników, jak wiek chorego, masa ciała, stosowana dieta, leki i predyspozycje genetyczne. Większość objawów ubocznych obserwuje się w okresie ustalania skutecznej dawki, a w ciągu przewlekłego leczenia wzrasta ryzyko krwawień, jak i zatorowości. W ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia zdarzenia niepożądane obserwuje się u 16,5–25% leczonych chorych. Indywidualna odpowiedź na lek uzależniona jest od dwóch genów, jeden z nich determinuje aktywność wątrobowego izoenzymu cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) przekształcającego warfarynę do aktywnej postaci, drugi VKORC1 odpowiada za przekształcenie witaminy K do jej aktywnej postaci, potrzebnej do tworzenia skrzepu. Zarówno gen CYP2C9, jak i gen VKORC1 są genami polimorficznymi o różnym stopniu ekspresji. Oznaczanie genotypów tych genów jest pomocne w ustaleniu dawki warfaryny.

 

Znaczenie określania genotypów genów CYP2C9 i VKORC1 w ustaleniu dawki warfaryny dla chorych rozpoczynających leczenie.

Grupę badaną stanowiło 3584 chorych, w wieku 40–75 lat, leczonych ambulatoryjnie, zakwalifikowanych do leczenia warfaryną. Do badania nie włączono chorych leczonych uprzednio warfaryną lub leczonych szpitalnie przez okres dłuższy niż 7 dni w czasie włączania leku.

Randomizacja do grupy, w której wykonano typowanie genetyczne z ustaleniem fenotypów dla genów CYP2C9 i VKORC1 (n=896 chorych). Grupę kontrolną stanowili chorzy, u których warfarynę włączano typowo (n=2688 chorych).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: leczenie szpitalne z każdej przyczyny i z powodu krwawień lub zdarzeń zatorowych podczas 6 miesięcy.

Średni wiek chorych wynosił 65 lat, 60% badanych stanowili mężczyźni. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 51% chorych, migotanie przedsionków u 41%, cukrzycę u 13%, zatorowość płucną u 11%, zakrzepicę żył głębokich u 25%, przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego u 4%.

Na podstawie typowania genetycznego prawidłową czułość na warfarynę stwierdzono u 29% chorych, obniżoną (chorzy wymagają większej dawki leku) u 25%, łagodnie zwiększoną (chorzy wymagają częstszego monitorowania) u 12%, natomiast umiarkowaną lub wysoką (chorzy wymagają mniejszej dawki leku i częstszego monitorowania) u 34%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: w grupie, w której dawkę leku ustalano na podstawie danych uzyskanych z badań genetycznych, szpitalnie leczono 18,5% chorych, a w grupie leczonej typowo 25%, uzyskując 28-procentową redukcję w liczbie hospitalizacji (p<0,001). Z powodu krwawień lub zdarzeń zatorowych leczono 8% v. 6% chorych, uzyskując 27-procentową redukcję zdarzeń (p=0,039).

W analizie wieloczynnikowej, z uwzględnieniem faktycznej liczby leczonych (analiza per-protocol) uzyskane wyniki były podobne. W grupie, w której dawkę leku ustalano na podstawie danych uzyskanych z badań genetycznych szpitalnie leczono 14% chorych, a w grupie kontrolnej 20,5% chorych z 33-procentową redukcją zdarzeń (HR 0,67; 95% CI 0,55–0,81; p<0,001). Z powodu krwawień lub zdarzeń zatorowych leczono 4% v. 6% chorych, uzyskując 43-procentową redukcję zdarzeń (HR 0,57; 95% CI 0,39–0,83; p=0,003).

 

Typowanie genetyczne w celu ustalenia dawki warfaryny zmniejsza ryzyko hospitalizacji, w tym z powodu krwawień lub zdarzeń zatorowych.