U około 30% chorych z cukrzycą w wieku 35 do 64 lat stwierdza się chorobę sercowo-naczyniową, a wieku 65 do 74 lat już u 45%. Obecność cukrzycy wiąże się z gorszym rokowaniem u chorych z stabilną i niestabilną chorobą wieńcowa. Głównym celem postępowania w leczeniu cukrzycy u chorych z miażdżycą jest docelowe zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA_1C) ≤ 7%. Ranolazyna, nowy lek antydusznicowy poprawia wydolność fizyczną, zmniejsza liczbę ataków bólowych u chorych z przewlekłą postacią choroby wieńcowej. Dodatkowo ranolazyna obniża stężenie HbA_1C, chociaż mechanizm prowadzący do takiego efektu jest niejasny. Również nie oceniano ranolazyny w ocenie jej skuteczności u chorych z cukrzycą.

 

Wpływ ranolazyny na zmiany stężenia HbA_1C i ocena wyników leczenia u chorych z cukrzycą.

Grupę badaną stanowiło 4918 chorych w wieku ≥ 18 lat, z bólem niedokrwiennym w spoczynku trwającym > 10 min do 48 godz. od jego pojawienia się i jeden z następujących czynników ryzyka: zwiększenie stężenia CKMB i troponiny T, obniżenie odcinka ST ≥ 0,1 mV, cukrzyca, wskaźnik ryzyka TIMI dla ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST ≥ 3. Do badania nie kwalifikowano chorych kierowanych do planowych zabiegów PCI, we wstrząsie, z wydłużonym odstępem QTc.

Randomizacja chorych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ranolazynę lub do grupy placebo. Ranolazynę podawano w dawce 200 mg we wlewie przez godzinę, z kontynuowaniem wlewu 80 mg/godz. (u chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min podawano połowę dawki) przez 12-96 godz. Leczenie kontynuowano doustnie dawką 1000 mg dwa razy dziennie. Badania kontrolne przeprowadzano po 14 dniach, 4 mies. i następnie co 4 mies. do zakończenia badania. Stan glukometaboliczny oceniono w grupie otrzymującej ranolazynę u n = 2441 chorych, w grupie placebo u n = 2477 chorych. Cukrzycę rozpoznano u n = 707 chorych i u n = 770 chorych odpowiednio w grupach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowy, nowy oraz ponowny zawał i nawrót niedokrwienia. Niedokrwienie definiowano jako obniżenie odcinka ST ≥ 1 mm, trwające co najmniej 1 min, przy czynności serca < 100 bpm.

Średni wiek chorych w grupie z cukrzycą wyniósł 65 lat, mężczyźni stanowili 58% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 84% chorych, przebyty zawał u 36,5%, niewydolność serca u 21%, hiperlipidemię u 75%, niewydolność nerek (klirens kreatyniny wyliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 60 ml/min.) u 21%. Palacze – 18,5% badanych. Średni BMI – 30 kg/m².

Wszyscy chorzy. Średnie stężenie HbA_1C w badanych grupach chorych wyniosło 6,2%. Po 4 mies. w grupie otrzymującej ranolazynę stężenie HbA_1C było istotnie statystycznie niższe (5,9%) niż w grupie placebo (6,2%). Całkowita różnica w porównaniu do wartości wyjściowej wyniosła 0,3% w grupie leczonej ranolazyną i 0,04% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001).

Chorzy z cukrzycą. Po 4 mies. średnie obniżenie stężenia HbA_1C wyniosło w grupie leczonej ranolazyną 0,64%, w porównaniu z 0,22% w grupie placebo (p < 0,001). Liczba chorych z HbA_1C < 7% była istotnie statystycznie mniejsza w grupie  leczonej ranolazą w porównaniu z grupą placebo (59 vs 49% chorych, p < 0,001). Liczba chorych stosujących w tym okresie dwa leki hipoglikemizujące była podobna w grupach (17,5 vs 18,8% chorych, p = 0,52). Wzrost stężenie HbA_1C ≥ 1% w ciągu roku obserwowano u istotnie statystycznie mniejszej liczby chorych w grupie leczonej ranolazyną (14,2 vs 20,6%, HR 0,63; 95% CI 0,51-0,77; p < 0,001). Liczba chorych z stężeniem HbA_1C < 7% po 8 mies. (56 vs 48%, p = 0,006) i 12 mies. (58 vs 50%, p = 0,002) był mniejsza w grupie leczonej ranolazyną. Nie obserwowano różnic w stężeniu glukozy pomiędzy grupami przez cały okres badania.

Chorzy bez cukrzycy. Obniżenie stężenia ranolazyny było większe w grupie leczonej ranolazyną w porównaniu z grupa placebo, ale nie było tak wyraźne jak w przypadku chorych z cukrzyca. W grupie chorych z prawidłowym stężeniem glukozy i HbA_1C w momencie włączenia do badania, w grupie leczonej ranolazyną po roku rzadziej obserwowano podwyższoną glikemię na czczo (glukoza > 110 mg/dl, HbA_1C > 6%), 31,8 vs 41,2% chorych (HR 0,68; 95% CI 0,53-0,88; p = 0,003). Natomiast liczba chorych z noworozpoznaną cukrzycą była podobna w grupach (10,8 vs 11,5% chorych, p = 0,28).

Wyniki kliniczne. W grupie chorych z cukrzyca leczonych ranolazyną liczba chorych z nawrotem niedokrwienia była istotnie statystycznie mniejsza w porównaniu z grupą placebo (15,1 vs 19,2% chorych, HR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; p = 0,008). W grupie bez cukrzycy różnica nieistotna statystycznie (13,3 vs 14,6% chorych, p = 0,10). Nie było różnic pomiędzy grupami w liczbie zgonów, nagłych zgonów sercowych i liczbie chorych z pogorszeniem niewydolności serca. Tachykardię komorową (≥ 8 zespołów komorowych) stwierdzono u 4,7% chorych z cukrzyca leczonych ranolazyną i u 6,8% chorych z cukrzycą otrzymujących placebo (p = 0,037).

 

Ranolazyna istotnie zmniejsza stężenie HbA_1C i nawrót niedokrwienia u chorych z cukrzycą.