Wczesny nawrót niedokrwienia po początkowej stabilizacji chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym jest związane z gorszymi wynikami leczenia. Ciągły zapis EKG pozwala wykryć i ocenić nawrót niedokrwienia. Większość badań oceniających zjawisko nawrotu niedokrwienia była wykonana przed szerokim stosowaniem leków przeciwpłytkowych i antytrombinowych w leczeniu inwazyjnym. Ranolazyna, pochodna piperazyny, jest nowym przeciwdusznicowym lekiem zmniejszającym częstość ataków dławicowych i poprawiającym wydolność fizyczną chorych z przewlekła chorobą wieńcową, oraz zmniejszającym ilość objawowych nawrotów niedokrwienia mięśnia sercowego.

 

Ocena powiązań pomiędzy nawrotami niedokrwienia mięśnia sercowego a wynikami leczenia. Ocena skuteczności ranolazyny w zmniejszeniu liczby zdarzeń niedokrwiennych w pierwszym tygodniu po przyjęciu do szpitala.

Grupę badaną stanowiło 6560 chorych w wieku ≥ 18 lat, z bólem niedokrwiennym w spoczynku trwającym > 10 min do 48 godz. od jego pojawienia się i jeden z następujących czynników ryzyka: zwiększenie stężenia CKMB i troponiny T, obniżenie odcinka ST ≥ 0,1 mV, cukrzyca, wskaźnik ryzyka TIMI dla ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST ≥ 3. Do badania nie kwalifikowano chorych kierowanych do planowych zabiegów PCI, we wstrząsie, z wydłużonym odstępem QTc.

Randomizacja chorych do grupy otrzymującej ranolazynę (n = 3279) lub do grupy placebo (n = 3281). Ranolazynę podawano w dawce 200 mg we wlewie przez godzinę, z kontynuowaniem wlewu 80 mg/godz. (u chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min podawano połowę dawki) przez 12-96 godz. Leczenie kontynuowano doustnie dawką 1000 mg dwa razy dziennie. Badania kontrolne przeprowadzano po 14 dniach, 4 mies. i następnie co 4 mies. do zakończenia badania. U wszystkich chorych przez okres pierwszych 7 dni oceniano niedokrwienie w ciągłym zapisie EKG.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowy, nowy oraz ponowny zawał i nawrót niedokrwienia. Niedokrwienie definiowano jako obniżenie odcinka ST ≥ 1 mm, trwające co najmniej 1 min, przy czynności serca < 100 bpm.

Drugorzędowy punkt końcowy: złożony – zgon sercowy, zawał i nawrót ciężkiego niedokrwienia, Za ciężki nawrót niedokrwienia przyjęto: ból spoczynkowy ze zmianami w EKG, niedokrwienie wymagające rewaskularyzacji, rehospitalizacja z powodu dusznicy bolesnej. Zdarzenia niedokrwienne definiowane jako obniżenie odcinka ST ≥ 0,5 mm, trwające co najmniej 1 min, w okresie 72 godz. po randomizacji. Nasilenie niedokrwienia oceniano jako pole powierzchni po odcinkiem ST w czasie epizodów niedokrwienia.

Co najmniej 1 epizod niedokrwienia stwierdzono u n = 1271 chorych. W grupie chorych z nawrotem niedokrwienia średnia obserwowano 3 epizody. Liczba epizodów niedokrwienia wraz z upływem czasu zmniejszała się. Dwie-trzecie chorych pierwszy epizod niedokrwienia miało w ciągu pierwszych 48 godz. po randomizacji. Średni czas trwania niedokrwienia wyniósł 119 min, z nasileniem wynoszącym 4990 mV/min.

Chorzy z epizodami niedokrwienia byli starsi (w wieku > 65 lat było 61% chorych), częściej były to kobiety, u chorych z nieprawidłowym klirensem kreatyniny lub rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi (nadciśnienie tętnicze, dusznica bolesna, niewydolność serca), z bardziej nasilonymi obniżeniami odcinka ST, podwyższonymi stężeniami BNP i troponiny oraz w grupie wysokiego ryzyka TIMI.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 28,5% chorych z epizodami niedokrwienia i u 17,8% chorych bez epizodów (HR 1,75; 95% CI; 1,54-1,99; p < 0,001). W przypadku chorych z co najmniej 1 epizodem ryzyko wystąpienia punktu pierwotnego było mniejsze (HR 1,6; 95% CI; 1,3-1,9; p < 0,001) niż w grupie chorych z 2 epizodami niedokrwienia (HR 1,9; 95% CI; 1,6-2,0; p < 0,001).

W podgrupach chorych z małym ryzykiem zgonu sercowo naczyniowego, stwierdzenie epizodu niedokrwienia wiązał się z istotnym statystycznie wzrostem ryzyka zgonu. Na przykład ryzyko zgonu w grupie chorych z prawidłową EF ale z epizodem niedokrwienia było 3,8 razy większe w porównaniu z grupą bez niedokrwienia, w grupie chorych z stężeniem BNP ≤ 80 pg/ml ryzyko zgonu było 4,8 razy większew podgrupie z epizodem niedokrwienia w porównaniu z podgrupą bez niedokrwienia.

Również czas wystąpienia pierwszego epizodu niedokrwienia miał wpływ na wyniki leczenia. Wystąpienie epizodu niedokrwienia w ciągu pierwszych 48 godz. po randomizacji wiązało się z ryzkiem zgonu sercowo-naczyniowego wynoszącym 8% w porównaniu z 3% w grupie bez niedokrwienia (HR 2,5;95% CI 1,88-3,32; p < 0,001), a pierwszorzędowy punku końcowego wystąpił  u 27,8 vs 18,7% chorych odpowiednio w grupach (HR 1,6; 95% CI 1,38-1,86; p < 0,001). Po 48 godz. ryzyko zgonu wynosiło 7,2 vs 3,5% (HR 2,42; 95% CI 1,68-3,48; p < 0,001), a punkt pierwotny wystąpił u 29,8 vs 19,2% chorych odpowiednio w grupach (HR 1,71; 95% CI 1,41-2,07; p < 0,001).

Wystąpienie epizodu niedokrwienia miało wpływ na wyniki jakie uzyskano po wykonaniu rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. Wystąpienie co najmniej jednego epizodu niedokrwienia wiązało się z istotnym statycznie większym ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego (p = 0,004) i wystąpieniem punktu pierwotnego (p = 0,004).

Drugorzędowy punkt końcowy: obniżenie odcinka ST od 0,5 do 1,0 mm w czasie epizodów niedokrwienia nie miało wpływu na uzyskane wyniki leczenia. W grupie chorych takimi zmianami ryzyko zgonu wynosiło 2,9 vs 2,6% (p = 76), a wystąpienie punktu pierwotnego obserwowano u 17,1 vs 17,7% chorych (p = 0,59).

Leczenie ranolazyną nie miało wpływu na wystąpienie epizodów niedokrwienia, które stwierdzono u 19,9% chorych w grupie leczonej i u 21,0% chorych w grupie placebo (p = 0,21). Natomiast istotnie statystycznie rzadziej stwierdzano obniżenie odcinka ST od 0,5 do 1,0 mm w grupie leczonej ranolazyną (23,5 vs 26,2% chorych odpowiednio w grupach, p = 0,02).

 

Nawrót niedokrwienia u chorych z ostrym zespołem wieńcowym jest niezależnym czynnikiem gorszych wyników leczenia, w tym zwiększenia liczby zgonów sercowo-naczyniowych. Ciągłe monitorowanie EKG po przebytym ostrym zespole wieńcowym pozwala identyfikować grupę chorych podwyższonego ryzyka.