Ranolazyna, lek o właściwościach przeciwniedokrwiennych, nie wpływa na ciśnienie tętnicze i czynność serca. Jej stosowanie wiąże się z zapobieganiem niedokrwieniu, w mechanizmie blokowania późnego kanału sodowego (late I_Na), zmniejszając w efekcie przeładowanie komórki jonami Ca²⁺. Skuteczność ranolazyny oceniano u chorych na dusznicę stabilną, natomiast nie oceniano jej działania u chorych z ostrym zespołem wieńcowym lub w prewencji wtórnej. Stosowanie ranolazyny wiąże się z wydłużeniem odstępu QT, co wymaga dodatkowej oceny bezpieczeństwa stosowania leku u chorych na chorobę wieńcową.

 

Ocena skuteczności ranolazyny u chorych z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (non ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) lub dusznicą bolesną (unstable angina, UA).

Grupę badaną stanowiło 6560 chorych w wieku ≥ 18 lat, z bólem niedokrwiennym w spoczynku trwającym > 10 min do 48 godz. od jego pojawienia się i jeden z następujących czynników ryzyka: zwiększenie stężenia CKMB i troponiny T, obniżenie odcinka ST ≥ 0,1 mV, cukrzyca, wskaźnik ryzyka TIMI dla UA/NSTEMI ≥ 3. Do badania nie kwalifikowano chorych kierowanych do planowych zabiegów PCI, we wstrząsie, z wydłużonym odstępem QTc.

Randomizacja chorych do grupy otrzymującej ranolazynę (n = 3279) lub do grupy placebo (n = 3281). Ranolazynę podawano w dawce 200 mg we wlewie przez godzinę, z kontynuowaniem wlewu 80 mg/godz. (u chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min podawano połowę dawki) przez 12–96 godz. Leczenie kontynuowano doustnie dawką 1000 mg dwa razy dziennie. Badania kontrolne przeprowadzano po 14 dniach, 4 mies. i następnie co 4 mies. do zakończenia badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowy, nowy oraz ponowny zawał i nawrót niedokrwienia.
Drugorzędowy punkt końcowy: złożony – zgon sercowy, zawał i nawrót ciężkiego niedokrwienia, oraz złożony – zgon sercowy, zawał i nawrót ciężkiego niedokrwienia, dodatni wynik w badaniu holterowskim (w 30. dniu badania). Za nawrót niedokrwienia przyjęto: ból spoczynkowy ze zmianami w EKG, niedokrwienie wymagające rewaskularyzacji, rehospitalizacja z powodu UA, pogorszenie dławicy/niedokrwienia (podwyższenie klasy wg CCS) lub intensywniejsze leczenie. Pierwsze trzy elementy uznano za ciężkie niedokrwienie. Jako bezpieczeństwo stosowania ranolazyny oceniono zgony z jakiejkolwiek przyczyny, objawową udokumentowaną arytmię, klinicznie znaczącą arytmię w zapisie holterowskim.

Średni wiek badanych wynosił 64 lata, mężczyźni stanowili 65% badanych.

Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 74% chorych, przebyty zawał u 34%, udokumentowaną niewydolność serca u 16%, cukrzycę u 34%, hiperlipidemię u 68%. Palacze – 26% chorych.

Czas od pojawienia się pierwszych objawów do randomizacji wynosił 24 godz. Niestabilna dusznica występowała u 47% chorych, NSTEMI u 51%. Obniżenie odcinka ST ≥ 1mm zaobserwowano u 35% chorych, ze wskaźnikiem ryzyka TIMI ≥ 5 u 20%. Angiografię wykonano u 59% chorych, wczesne postępowanie inwazyjne podjęto u 32%.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 735 chorych (23,5%) w grupie placebo i u 696 chorych (21,8%) w grupie leczonej ranolazyną (HR 0,92; 95% CI 0,83–1,02; p = 0,11). Punkty składowe – zgon i zawał – wystąpiły z podobną częstością w grupach: u 10,5 vs 10,4% chorych odpowiednio w grupach (HR 0,99; 95% CI 0,85–1,15; p = 0,87). Zdarzenia niedokrwienne były zaś istotnie statystycznie częściej obserwowane w grupie otrzymującej placebo – u 494 (16,1%), a w grupie leczonej u 430 chorych (13,9%) (HR 0,87; 95% CI 0,76–0,99; p = 0,03).
Drugorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowy, zawał i nawrót ciężkiego niedokrwienia, wystąpił u 625 (19,2%) chorych w grupie placebo i 602 (18,7%) w grupie leczonej (HR 0,96; 95% CI 0,86–1,08; p = 0,50). Zgon sercowy, zawał i nawrót ciężkiego niedokrwienia, niedokrwienie w badaniu holterowskim, pogorszenie dławicy/niedokrwienia stwierdzono u 38,3 vs 36,8% chorych odpowiednio w grupach (p = 0,16). Pogorszenie dusznicy zaobserwowano u 5,9% chorych w grupie placebo i u 4,2% w grupie leczonej (HR 0,77; 95% CI 0,62–0,97; p = 0,02). Dodatkowe leki przeciwdusznicowe otrzymywało 13,0 vs 10,6% chorych odpowiednio w grupach (HR 0,80; 95% CI 0,69–0,93; p = 0,003). W ocenie bezpieczeństwa stosowanego leczenia liczba zgonów była podobna w grupach (175 vs 172 chorych, p = 0,91), podobnie liczba zgonów i liczba chorych leczonych szpitalnie (1082 vs 1046 chorych, p = 0,84) oraz objawowa udokumentowana arytmia (102 vs 99 chorych p = 0,84), natomiast liczba chorych z klinicznie znaczącymi zaburzeniami rytmu była mniejsza w grupie leczonej, 83,1 vs 73,7% chorych (p < 0,001).

Stosowanie ranolazyny nie wpłynęło na zmniejszenie liczby poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w ostrym zespole wieńcowym. Nie obserwowano wzrostu ryzyka zgonu lub objawowej udokumentowanej arytmii. Dane wskazują na duże bezpieczeństwo i skuteczność ranolazyny stosowanej w leczeniu przeciwdławicowym.