Pomimo korzyści, jakie obserwuje się po pomostowaniu naczyń wieńcowych (coronary artery bypass grafting, CABG), zabiegi te są związane z wyższym ryzykiem okołooperacyjnego zgonu, zawału, dusznicy niestabilnej, niewydolności serca, pojawienia się groźnych dla życia zaburzeń rytmu, niewydolności nerek i udaru z powodu epizodów niedokrwienia i w przebiegu reperfuzji. Pierwotną przyczyną tych powikłań jest nadmierne przeładowanie komórek jonami wapnia, co prowadzi do ich uszkodzenia. MC-1 (pirydoksal-5’-fosfat monohydrat) jest naturalnym metabolitem pirydoksyny i tworzy się w komórkach ssaków w reakcjach fosforylacji i oksydacji. Będąc antagonistą receptora purynergicznego, MC-1 blokuje napływ jonów wapnia do komórki, zmniejszając jej uszkodzenie. Wstępne badania pilotażowe wskazują na zmniejszenie liczby zawałów okołooperacyjnych, co sugeruje, że MC-1 może mieć właściwości kardioprotekcyjne.

 

Cel badania
Ocena właściwości kardioprotekcyjnych MC-1 u chorych z wysokim ryzykiem powikłań okołooperacyjnych, kierowanych do zabiegów CABG.

Grupę badaną stanowiło 901 chorych kierowanych do CABG z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak: wiek > 65 lat, palenie tytoniu, cukrzyca wymagająca leczenia innego niż dieta, przebyty udar, TIA lub endarterektomia szyjna, przebyte leczenie operacyjne lub angioplastyka naczyń obwodowych, świeży zawał serca (≥ 48 godz. i ≤ 6 tyg.), dysfunkcja lewej komory lub niewydolność serca, niewydolność nerek (stężenie kreatyniny pomiędzy 1,5–2,8 mg/dl), obecność stenozy (≥ 50%) w ≥ 1 tętnicy szyjnej, pilny zabieg CABG.

Randomizacja chorych do grupy otrzymującej 250 mg MC-1 (n = 301) lub 750 mg MC-1 (n = 301), lub do grupy placebo (n = 299). MC-1 podawano w formie tabletek raz dziennie. Chorzy przyjmowali pierwsza dawkę 3–10 godz. przed zabiegiem, a leczenie prowadzono przez 30 dni. Zabiegi CABG przeprowadzano z użyciem krążenia pozaustrojowego, w łagodnej hipotermii z rutynowym użyciem leków antykoagulacyjnych. Badania kontrolne odbywały się po 4, 30 i 90 dniach od zabiegu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony, zgon sercowo-naczyniowy, zawał (szczytowe CKMB ≥ 50 ng/ml) i udar w obserwacji 30-dniowej.

Drugorzędowy punkt końcowy: stężenie CKMB w ciągu 24 godz. po zabiegu, wszystkie zgony i punkt złożony po 90 dniach.

Średni wiek chorych wynosił 66 lat, mężczyźni stanowili 79% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 75% chorych, przebyty zawał u 55,5%, przebyte PCI u 22%, CABG u 3%, niewydolność serca u 16%, cukrzycę u 40,5%, hipercholesterolemię u 81%, incydenty mózgowe u 12%. Palacze – 28% badanych. W wieku > 65 lat było 56% chorych. Leczenie chirurgiczne lub angioplastykę naczyń obwodowych przeprowadzono u 13,5% chorych, świeży zawał serca wystąpił u 27%, nieprawidłowe stężenie kreatyniny zanotowano u 8%, a co najmniej jedną zmianę w naczyniu szyjnym u 6%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 217 chorych (24,1%) z podobną częstością w grupach – w grupie placebo u 25,1% chorych, w grupie otrzymującej 250 mg MC-1 u 21,6% chorych i w grupie, w której stosowano 750 mg MC-1, u 25,6% chorych. Również poszczególne składowe: zgon (p = 0,99), zawał (p = 0,44) i udar (p = 0,36), wystąpiły z podobną częstością. MC-1 redukował liczbę zawałów określanych wielkością uwalniania CKMB. Zawał serca ze szczytowym CKMB ≥ 70 ng/ml rozpoznano u 18,1% chorych w grupie otrzymującej placebo, u 11,3% chorych w grupie otrzymującej 250 mg leku (p = 0,0192) i u 12,6% chorych otrzymujących 750 mg leku (p = 0,0647; p = 0,0407 łącznie dla obu dawek). Zawał serca ze szczytowym uwalnianiem CKMB ≥ 100 ng/ml rozpoznano natomiast odpowiednio w grupach u 14 vs 7,6% chorych (p = 0,0083) vs 7,6% chorych (p = 0,0083; p = 0,0061 łącznie dla obu dawek).

Drugorzędowy punkt końcowy: w grupie chorych z rozpoznanym zawałem serca, stężenie CKMB pod krzywą uwalniania wyniosło 1765,5 ± 1148,7 ng/ml w grupie placebo, 1581,5 ± 1071,9 w grupie otrzymującej 250 mg MC-1 i 1397,9 ± 962,7 ng/ml w grupie otrzymującej 750 mg MC-1 (p = 0,17). Po 90 dniach punkt złożony wystąpił u porównywalnej liczby chorych w grupach (p = 0,41), natomiast liczba chorych z rozpoznanym zawałem w zależności od uwalniania CKMB była podobna jak w obserwacji 30-dniowej i istotnie statystycznie niższa zarówno w grupie otrzymującej 250 mg MC-1, jak i w grupie stosującej dawkę 750 mg.

Lek był ogólnie dobrze tolerowany, większość objawów ubocznych była łagodna lub umiarkowana w swojej intensywności. W obserwacji 4-dniowej nieznacznie częściej stwierdzono niedociśnienie w grupie otrzymującej 750 mg MC-1, częściej również występowały wymioty w tej grupie w obserwacji 30-dniowej. Migotanie przedsionków w ciągu 30 dni wystąpiło u 11,9% chorych w grupie placebo, u 5,7% chorych otrzymujących 250 mg MC-1 i u 6,0% chorych przyjmujących 750 mg MC-1.

 

 

U chorych wysokiego ryzyka kierowanych do zabiegu CABG leczenie MC-1 nie zmniejsza ryzyka wystąpienia punktu pierwotnego, ale obserwuje się istotne statystycznie zmniejszenie liczby zawałów ze szczytowym uwalnianiem CKMB ≥ 100 ng/ml.