Peptyd glukagonopodobny 1 (glukagon-like peptide-1, GLP-1) jest wydzielany przez komórki L nabłonka jelitowego, głównie w odpowiedzi na spożywane pokarmy. Efekt działania fizjologicznego GLP-1 jest szeroki i obejmuje stymulacje wydziałanie insuliny, z zmniejszeniem wydzielania glukagonu, z końcowym efektem zahamowania produkcji glukozy przez wątrobę. GLP-1 zwalniając motorykę żołądkowo-jelitową przyspieszając uczucie sytości, w efekcie zmniejsza spożycie pokarmów. GLP-1 jest szybko rozkładany przez peptydazę dipeptydylową, dlatego poszukiwano pochodnych niepodlegających rozkładowi enzymatycznemu. Liraglutyd który jest analogiem ludzkiego GLP-1, jest powoli absorbowany po podaniu podskórnym, odwracanie łączy się z białkami i jest odporny na rozkład enzymatyczny przez peptydazę dipeptydylową. Po podaniu maksymalne stężenie obserwuje się po 10-14 godz., a okres półtrwania wynosi 13 godz. Liragutyd jest przeznaczony do leczenia chorych z cukrzycą typu 2, również w kombinacji z innymi lekami doustnymi. Eksenatyd jest również analogiem GLP-1, jest agonistą receptora GLP-1, nie ulega rozkładowi przez peptydazę dipeptydylową. Oceniany w badaniach powodował spadek stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA_1C) o 0,5-1,0%, ze spadkiem masy ciała, jednak często obserwowano objawy żołądkowo-jelitowe, zmniejszające się w miarę stosowania leku. Półokres trwania wynosi 2-4 godz. Jest zalecany dwa razy dziennie do 60 min przed posiłkiem.

 

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania liraglutydu w porównaniu do eksenatydu, dwóch analogów GLP-1, o różnej farmakokinetyce i metabolizmie u chorych z cukrzycą typu 2.

Grupę badaną stanowiło 464 chorych w wieku 18-80 lat, z stężeniem hemoglobiny glikowanej 7-11%, z BMI ≤ 45 kg/m², leczonych stałymi maksymalnymi tolerowanymi dawkami metforminy lub/i pochodnymi sulfonylomocznika w okresie ostatnich 3 mies.

Randomizacja do grupy otrzymującej 1,8 mg liraglutydu podskórnie raz dziennie (n = 233 chorych) lub 10 µg eksenatydu podskórnie dwa razy dziennie (n = 231 chorych). Liraglutyd podawano o tej samej godzinie, natomiast eksenatyd do 60 min przed śniadaniem i kolacją.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiany w stężeniu hemoglobiny glikowanej po 26 tyg. leczenia.

Drugorzędowy punkt końcowy: liczba chorych z docelowym stężeniem HbA_1C (< 7,0% i ≤ 6,5%), zmiany w stężeniu glukozy na czczo, zmiana profilu glikemii, masy ciała, funkcji komórek β, glukagonu, ciśnienia tętniczego i profilu lipidów. Ocena bezpieczeństwa leczenia.

Średni wiek chorych wyniósł 57 lat, mężczyźni stanowili 52% badanych. Średni BMI – 32,9 kg/m², średnia wartość BP – 133/79 mm Hg. Średnie stężenie glukozy na czczo – 9,7 mmol/l, HbA_1C – 8,2%. Średni czas trwania cukrzycy – 8 lat.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: średnie stężenie hemoglobiny glikowanej było niższe w grupie leczonej liraglutydem i uległo obniżeniu o 1,12% w porównaniu do 0,33% w grupie otrzymującej eksenatyd (p < 0,001). Osiągnięty wynik wskazuje na liraglutyd jak lek potencjalnie lepszy (statystycznie superior). Różnica w stężeniu HbA_1C była niezależna od stosowanego wcześniej leczenia, BMI, kraju pochodzenia, płci, rasy lub wieku.

Drugorzędowy punkt końcowy: docelowe stężenie HbA_1C < 7,0% osiągnęło 54 vs 43% chorych w grupie leczonej liraglutydem vs eksenatydem (OR 2,02; 95% CI 1,31-3,11), a stężenie ≤ 6,5% odpowiednio 35 vs 21% chorych w grupach (OR 2,73; 95% CI 1,68-4,43). Również redukcja glikemii na czczo była większa w grupie leczonej liraglutydem i obniżenie wyniosło 1,61 mmol/l w porównaniu do 0,6 mmol/l w grupie leczonej eksenatydem (p < 0,001). Natomiast stężenie poposiłkowej glikemii było większe w grupie leczonej eksenatydem. Różnica pomiędzy grupami wyniosła 1,33 mmol/l po śniadaniu (p < 0,0001) i 1,01 mmol/l po kolacji (p = 0,0005). Ubytek masy ciała był porównywalny w grupach (3,24 vs 2,87 kg).

Stężenie insuliny na czczo było wyższe w grupie leczonej liraglutydem (wzrost o 12,4 pmol/l) niż w grupie otrzymującej eksenatyd (spadek o 1,4 pmol/l) (p = 0,0355). Insulinooporność oceniana modelem HOMA-B (homoeostasis model assessment β-cell function) była większa w grupie leczonej liraglutydem, 32,1% vs 2,7% w grupie leczonej eksenatydem (p < 0,001). Obserwowano podobny spadek ciśnienia tętniczego w grupach. Większe obniżenie stężenia TG obserwowano w grupie otrzymującej liraglutyd (p = 0,0485).

Najczęściej obserwowanym objawem ubocznym w przypadku oby leków były nudności, które w początkowym okresie choroby zgłaszała podobna liczba chorych. Po 6 tyg. w grupie otrzymującej liraglutyd nudności podawało 3% chorych, a grupie leczonej eksenatydem 9% chorych (p < 0,0001). Liczba chorych z niewielką hipoglikemia była mniejsza w grupie leczonej liraglutydem niż eksenatydem (26 vs 34%), z liczbą epizodów hipoglikemii 1,93 vs 2,6 w ciągu roku odpowiednio w grupach (p = 0,0131).

 

Liraglutyd stosowany raz dziennie poprawiał kontrolę glikemii w większym stopniu niż eksenatyd stosowany dwa razy dziennie i był dobrze tolerowany przez chorych z cukrzycą typu 2. Leczenie liraglutydem może być zalecane głównie chorym z nadwagą i skłonnością do hipoglikemii.